約翰霍普金斯醫(yī)院 干擾素也可能導(dǎo)致脫靶效應(yīng)

臨床研究上，那些長度為21~23個(gè)核苷酸的雙鏈RNA，能激活多蛋白復(fù)合體RISC，對目標(biāo)mRNA進(jìn)行降解或抑制其翻譯過程。RNAi的這種作用，常見于線蟲和植物中。約翰霍普金斯醫(yī)院轉(zhuǎn)診機(jī)構(gòu)愛諾美康了解到，在機(jī)制尚未徹底厘清的情況下，合成的RNA分子已經(jīng)被用在真核細(xì)胞上。

并且，它們得到了與之前在低等生物中、類似的敲減效果。約翰霍普金斯醫(yī)院轉(zhuǎn)診機(jī)構(gòu)介紹，這些人工合成的雙鏈RNA，被稱為小干擾RNA。與反義寡核苷酸不同，siRNAs是雙鏈RNA分子，它是以催化而非化學(xué)計(jì)量學(xué)的方式，對mRNA進(jìn)行降解或抑制。

約翰霍普金斯醫(yī)院轉(zhuǎn)診機(jī)構(gòu)愛諾美康了解到，某些ASO能夠引起I型干擾素的響應(yīng)，而導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。而在siRNAs的使用中，未曾觀測到這一現(xiàn)象。盡管被廣泛應(yīng)用于體外實(shí)驗(yàn)為主的功能基因組學(xué)研究，siRNAs必須反復(fù)給藥才能持續(xù)誘導(dǎo)沉默。

約翰霍普金斯醫(yī)院轉(zhuǎn)診機(jī)構(gòu)介紹，這對于以治療為目的的活體應(yīng)用，無疑構(gòu)成了一大技術(shù)障礙。這促使以DNA編碼RNA分子作為模板，生成類似siRNA的雙鏈RNA技術(shù)的發(fā)展。約翰霍普金斯醫(yī)院轉(zhuǎn)診領(lǐng)域了解到，因?yàn)榇嬖诨匚男蛄校@種長約70個(gè)堿基的RNA分子，通常能夠折疊并自我雜交，故被稱為短發(fā)卡RNA。

其發(fā)卡狀結(jié)構(gòu)，經(jīng)胞質(zhì)酶DICER剪切，可以形成長21~23個(gè)堿基的雙鏈RNA分子，進(jìn)而誘導(dǎo)RNA干擾。約翰霍普金斯醫(yī)院轉(zhuǎn)診機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，ShRNA技術(shù)的優(yōu)勢在于，可以將對應(yīng)的DNA、很方便地克隆到質(zhì)粒或病毒載體上，進(jìn)一步由高活性RNA聚合酶啟動(dòng)子，去調(diào)控其表達(dá)。