美國醫院發現尤文肉瘤遺傳異常機制，有望阻止腫瘤生長

尤文肉瘤是兒童和年輕人第二常見的骨腫瘤。美國醫院研究團隊利用表觀基因編輯工具來研究驅動尤文肉瘤異常生長的基因。他們發表在《基因和發展》上的文章介紹到，阻斷融合蛋白EWS-FLI1，使其不能結合和激活基因組中的特異性增強子，可以阻止促進腫瘤生長的基因的表達。

“我們之前證明過，EWS-FLI1與GGAA微衛星重復序列的結合會將這些位點轉化為有活性的增強子。”該報告的高級共同作者、病理學和癌癥研究中心的醫學博士Miguel Rivera說，“現在我們已經使用新的表觀基因編輯工具來關閉單個微衛星序列，從而證明它們對鄰近的腫瘤生長關鍵基因起著重要作用。”

尤文肉瘤是由被稱為染色體易位的遺傳改變引起的，22號染色體EWS基因與11號染色體FLI1基因融合，從而產生融合蛋白EWS-FLI1。由麻省總醫院病理學和癌癥研究中心的兩位醫學博士Rivera和BradleyBernstein領導的研究（2014年發表于《癌細胞》）發現，EWS-FLI1具有兩種對腫瘤生長的有兩方面作用，微衛星重復序列（一種基因組中常見的DNA重復序列）轉換成活躍的增強子后，在刺激其他基因表達的同時，也會抑制其他調節基因轉錄的因子。從本質上講，EWS-FLI1對腫瘤生長的作用既包括踩油門，也包括踩剎車。

介紹的研究旨在直接檢測EWS-FLI1激活的微衛星、癌癥相關基因的表達和腫瘤生長之間的聯系。研究人員專注于GGAA微衛星（核苷酸鳥嘌呤和腺嘌呤的重復），這種序列通常并沒有活性，但在尤文肉瘤中它與EWS-FLI1結合并被激活。

研究人員使用一種新的基于CRISPR的系統將抑制模塊插入到尤文肉瘤細胞中與GGAA微衛星相鄰的位點，該模塊基因可抑制其附近刺激腫瘤生長的基因的表達。如果癌細胞中沒有表達融合蛋白，則對GGAA重復的抑制不會影響基因表達。一個調節SOX2（一種轉錄因子，也是一種致癌基因）表達的特定重復序列被抑制后，試驗小鼠身上的尤文肉瘤顯著縮小。

“發現了腫瘤細胞特有而正常細胞沒有的調控區域，如基因組中的增強點，就可能研發出新的療法。” 哈佛醫學院病理學助理教授里Rivera說，“我們正在努力尋找其他的腫瘤特異性增強點，這些增強點對于尤文肉瘤和其他類型腫瘤的生長都非常重要。”