去美國看病 免疫檢查點抑制劑的前世今生

早在19世紀90年代，美國的外科醫(yī)生William Coley便采用Coley毒素治療腫瘤，開啟了腫瘤免疫治療的先河。

1.CTLA-4

1987年，科學家們發(fā)現(xiàn)：CD4+或CD8+的 T細胞表面存在的一種免疫球蛋白，被稱之為「細胞毒性淋巴細胞抗原4」亦稱為「CTLA-4」，但當時對這一球蛋白的功能并不了解。

Walunas等發(fā)現(xiàn)采用針對性的抗體治療抑制CTLA-4可促進 T細胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可導致大量的淋巴細胞增殖、器官損傷甚至死亡。Allison則發(fā)現(xiàn)激活CTLA-4可阻斷 T細胞增殖并減少白細胞介素-2（IL-2）的產(chǎn)生。正是這些早期的研究結果，促使科學家們進一步地嘗試應用針對性的抗體在體內(nèi)調(diào)節(jié) CTLA-4 的活性。

(1)阻斷CTLA-4可抑制腫瘤表達

科學家們設想通過調(diào)節(jié)CTLA-4可能在腫瘤模型中產(chǎn)生有用的結果。許多惡性腫瘤中如黑色素瘤，均含有 T細胞，但這些 T細胞并未真正地激活，因而對表達腫瘤相關抗原（TAA）的靶細胞無法發(fā)揮作用。通常認為，由于CTLA-4的阻斷，腫瘤相關抗原無法啟動足夠的活化信號來激活B7/CD28和MHC/TCR共刺激通路。

CTLA-4的阻斷在多個瘤種中進行了驗證，包括前列腺癌、乳腺癌以及淋巴瘤。科學家們發(fā)現(xiàn)，將CTLA-4抗體與疫苗或某些免疫刺激因子相結合可能產(chǎn)生更佳的療效。例如，在前列腺癌小鼠模型中，將CTLA-4抗體與一種照射后的腫瘤疫苗聯(lián)合可降低腫瘤的發(fā)生率。而在黑色素瘤中，聯(lián)合的方式同樣適用。

一項研究中，小鼠接受一種免疫原性較差的黑色素瘤細胞系的接種，再采用CTLA-4抗體與GM-CSF疫苗進行治療，治愈率達到了80%。其他的臨床前研究亦顯示，CTLA-4抑制劑聯(lián)合針對gp100或酪氨酸酶-2的DNA 疫苗，可產(chǎn)生協(xié)同作用從而促進腫瘤消退。隨著CTLA-4免疫調(diào)節(jié)的基本原理被闡明以及臨床前研究中小鼠模型的成功，CTLA-4抗體的誕生順理成章。

(2)CTLA-4抗體誕生

理論的基礎為Ipilimumab的研發(fā)鋪平了道路，于是Ipilimumab在James P.Allison博士的實驗室誕生了。Allison博士是早確定并闡明CTLA-4的免疫功能的科學家之一。1996年，Allison在小鼠中證實抗CTLA-4的單抗可促使免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。1999年，生物技術公司Medarex 獲得了此抗體的專利。Allison博士也離開貝克萊來到Memorial SloanKettering癌癥中心，擔任ludwig免疫治療中心的主任，與黑色素瘤臨床專家Jedd D. Wolchok 醫(yī)生一起，共同開發(fā) Mederax 研發(fā)的抗CTLA-4抗體治療黑色素瘤。

2001年，I/II期臨床研究在前列腺癌和黑色素瘤中率先開展，結果證實Ipilimumab是安全的，對晚期黑色素瘤具有潛在的療效。2004年，Medarex開始了III期臨床研究的招募。2009年，Medarex被藥企百時美施貴寶納入旗下，繼續(xù)推進Ipilimumab在黑色素瘤及其他腫瘤中的應用。

III期研究(MDX010-20)探索了Ipilimumab 聯(lián)合來源于黑色素瘤相關糖蛋白（gp100）的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的療效和安全性。試驗入組了676例既往治療失敗的IIIc期或IV期HLA-A*0201陽性黑色素瘤患者，按3:1:1的比例隨機入ipilimumab+gp100組，ipilimumab+安慰劑組、gp100+安慰劑組。

隨訪20個月后，聯(lián)合組的中位生存期為10個月，ipilimumab組為10.1個月，而gp100組為6.4個月。風險比分析提示ipilimumab聯(lián)合組和單藥組的生存獲益均顯著優(yōu)于gp100 組，并具有統(tǒng)計學差異。

這是黑色素瘤治療史上首次有藥物獲得顯著的生存期延長，因此在美國 FDA 2011年批準其上市用于晚期黑色素瘤患者的治療。

2.PD-1

1992年，日本學者Ishida從凋亡的小鼠 T細胞雜交瘤2B4.11中發(fā)現(xiàn)了PD-1。因其可令 T細胞失活，Ishida將其命名為「程序性死亡受體1」，亦稱為「PD-1」。然而，后續(xù)研究中并未能確證PD-1與細胞程序性死亡的直接關系。PD-1沉寂多年，直到在PD-1缺失小鼠中觀察到自身免疫病的發(fā)生，才開始逐步闡明PD-1的功能。

2000年，G.Freeman證實一種新型的B7分子與PD-1結合，進而抑制 T細胞的增殖和細胞因子的產(chǎn)生。這一分子被命名為「PD-L1」，即「PD-1 配體 1」。而在此之前（1999年），中國學者陳列平已經(jīng)報道了B7-H1可協(xié)同激活 T細胞，而B7-H1和PD-L1結構完全一致，只是命名不同。隨著PD-1的名聲越來越大，PD-L1 這一命名也更多地被人們接納。

(1)PD-1的作用

與CTLA-4不同的是，PD-1 主要限制慢性炎癥、感染或癌癥中的 T細胞活性，從而限制自身免疫，而CTLA-4則調(diào)節(jié)初始和記憶性 T 細胞的早期活化程度。在CTLA-4缺陷小鼠中，表現(xiàn)出顯著的淋巴增生和自身免疫紊亂，而PD-1缺陷則導致更多的自體攻擊性癥狀（狼瘡樣病變、擴張性心肌病、I型糖尿病、雙側(cè)腎積水）。

免疫抑制信號的選擇性增高是由腫瘤直接介導，同時PD-1在 T細胞反應的效應期扮演著重要的調(diào)節(jié)作用，預示著PD-1抑制與CTLA-4抑制相比副反應更少，抗腫瘤效應更強。

(2)PD-1抗體的應用

2003年，陳列平教授率先將B7-H1抗體引入腫瘤的治療，并報道稱阻斷B7-H1治愈了60%的荷瘤小鼠。PD-1抗體（nivolumab/ BMS-936558）的首個臨床研究始于2006年。至2012年，PD-1抗體的臨床研究初顯成效，2013年，PD-1抗體儼然成為美國腫瘤年會（ASCO）上耀眼的明星。

2016年ASCO上，公布了另一 PD-1抗體 Pembrolizumab 研究的長期生存結果，該研究共納入了655例進展期黑色素瘤患者，其中75%接受過既往治療。研究結果顯示，進展期黑色素瘤患者可獲得長期生存獲益，3年總生存（OS）率達到約40%；完全緩解（CR）率達15%，中位OS時間24.4個月。既往未接受過治療的患者3 OS率略高于接受過治療者，分別為45%和 41%。Pembrolizumab的中位治療時間為11.3個月。9%的患者在治療達到CR后停藥，97%的患者療效持續(xù)。

在不良反應方面，pembrolizumab 的耐受性良好，常見的不良反應為乏力（40%）、瘙癢（28%）和皮疹（23%），僅有8%的患者因不良反應停藥。Pembrolizumab的3年生存率達40%，中位OS23.8個月。

多項研究證實PD-1抗體在進展期黑色素瘤患者存在持久的臨床療效。2014年，F(xiàn)DA批準PD-1抗體用于治療晚期黑色素瘤。免疫檢查點抑制劑改寫了腫瘤治療的歷史，將晚期腫瘤的藥物治療向前推進了一大步。但這些藥物當前并不能根治惡性腫瘤，急迫的患者和家屬們，既然要相信現(xiàn)代醫(yī)學的力量，也不能被網(wǎng)絡誤導。

正如免疫檢查點抑制劑走到今天歷經(jīng)了數(shù)十年，腫瘤的治愈還有更加漫長的路要走，我們慶幸自己身處于科技迅猛發(fā)展的時代，理性地看待藥物與疾病的關系，充分應用我們手中的武器，正是這個時代賦予我們的使命。

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