去美國(guó)看病 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的前世今生

早在19世紀(jì)90年代，美國(guó)的外科醫(yī)生William Coley便采用Coley毒素治療腫瘤，開啟了腫瘤免疫治療的先河。

1.CTLA-4

1987年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：CD4+或CD8+的 T細(xì)胞表面存在的一種免疫球蛋白，被稱之為「細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4」亦稱為「CTLA-4」，但當(dāng)時(shí)對(duì)這一球蛋白的功能并不了解。

Walunas等發(fā)現(xiàn)采用針對(duì)性的抗體治療抑制CTLA-4可促進(jìn) T細(xì)胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可導(dǎo)致大量的淋巴細(xì)胞增殖、器官損傷甚至死亡。Allison則發(fā)現(xiàn)激活CTLA-4可阻斷 T細(xì)胞增殖并減少白細(xì)胞介素-2（IL-2）的產(chǎn)生。正是這些早期的研究結(jié)果，促使科學(xué)家們進(jìn)一步地嘗試應(yīng)用針對(duì)性的抗體在體內(nèi)調(diào)節(jié) CTLA-4 的活性。

(1)阻斷CTLA-4可抑制腫瘤表達(dá)

科學(xué)家們?cè)O(shè)想通過(guò)調(diào)節(jié)CTLA-4可能在腫瘤模型中產(chǎn)生有用的結(jié)果。許多惡性腫瘤中如黑色素瘤，均含有 T細(xì)胞，但這些 T細(xì)胞并未真正地激活，因而對(duì)表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的靶細(xì)胞無(wú)法發(fā)揮作用。通常認(rèn)為，由于CTLA-4的阻斷，腫瘤相關(guān)抗原無(wú)法啟動(dòng)足夠的活化信號(hào)來(lái)激活B7/CD28和MHC/TCR共刺激通路。

CTLA-4的阻斷在多個(gè)瘤種中進(jìn)行了驗(yàn)證，包括前列腺癌、乳腺癌以及淋巴瘤。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，將CTLA-4抗體與疫苗或某些免疫刺激因子相結(jié)合可能產(chǎn)生更佳的療效。例如，在前列腺癌小鼠模型中，將CTLA-4抗體與一種照射后的腫瘤疫苗聯(lián)合可降低腫瘤的發(fā)生率。而在黑色素瘤中，聯(lián)合的方式同樣適用。

一項(xiàng)研究中，小鼠接受一種免疫原性較差的黑色素瘤細(xì)胞系的接種，再采用CTLA-4抗體與GM-CSF疫苗進(jìn)行治療，治愈率達(dá)到了80%。其他的臨床前研究亦顯示，CTLA-4抑制劑聯(lián)合針對(duì)gp100或酪氨酸酶-2的DNA 疫苗，可產(chǎn)生協(xié)同作用從而促進(jìn)腫瘤消退。隨著CTLA-4免疫調(diào)節(jié)的基本原理被闡明以及臨床前研究中小鼠模型的成功，CTLA-4抗體的誕生順理成章。

(2)CTLA-4抗體誕生

理論的基礎(chǔ)為Ipilimumab的研發(fā)鋪平了道路，于是Ipilimumab在James P.Allison博士的實(shí)驗(yàn)室誕生了。Allison博士是早確定并闡明CTLA-4的免疫功能的科學(xué)家之一。1996年，Allison在小鼠中證實(shí)抗CTLA-4的單抗可促使免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。1999年，生物技術(shù)公司Medarex 獲得了此抗體的專利。Allison博士也離開貝克萊來(lái)到Memorial SloanKettering癌癥中心，擔(dān)任ludwig免疫治療中心的主任，與黑色素瘤臨床專家Jedd D. Wolchok 醫(yī)生一起，共同開發(fā) Mederax 研發(fā)的抗CTLA-4抗體治療黑色素瘤。

2001年，I/II期臨床研究在前列腺癌和黑色素瘤中率先開展，結(jié)果證實(shí)Ipilimumab是安全的，對(duì)晚期黑色素瘤具有潛在的療效。2004年，Medarex開始了III期臨床研究的招募。2009年，Medarex被藥企百時(shí)美施貴寶納入旗下，繼續(xù)推進(jìn)Ipilimumab在黑色素瘤及其他腫瘤中的應(yīng)用。

III期研究(MDX010-20)探索了Ipilimumab 聯(lián)合來(lái)源于黑色素瘤相關(guān)糖蛋白（gp100）的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的療效和安全性。試驗(yàn)入組了676例既往治療失敗的IIIc期或IV期HLA-A*0201陽(yáng)性黑色素瘤患者，按3:1:1的比例隨機(jī)入ipilimumab+gp100組，ipilimumab+安慰劑組、gp100+安慰劑組。

隨訪20個(gè)月后，聯(lián)合組的中位生存期為10個(gè)月，ipilimumab組為10.1個(gè)月，而gp100組為6.4個(gè)月。風(fēng)險(xiǎn)比分析提示ipilimumab聯(lián)合組和單藥組的生存獲益均顯著優(yōu)于gp100 組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

這是黑色素瘤治療史上首次有藥物獲得顯著的生存期延長(zhǎng)，因此在美國(guó) FDA 2011年批準(zhǔn)其上市用于晚期黑色素瘤患者的治療。

2.PD-1

1992年，日本學(xué)者Ishida從凋亡的小鼠 T細(xì)胞雜交瘤2B4.11中發(fā)現(xiàn)了PD-1。因其可令 T細(xì)胞失活，Ishida將其命名為「程序性死亡受體1」，亦稱為「PD-1」。然而，后續(xù)研究中并未能確證PD-1與細(xì)胞程序性死亡的直接關(guān)系。PD-1沉寂多年，直到在PD-1缺失小鼠中觀察到自身免疫病的發(fā)生，才開始逐步闡明PD-1的功能。

2000年，G.Freeman證實(shí)一種新型的B7分子與PD-1結(jié)合，進(jìn)而抑制 T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這一分子被命名為「PD-L1」，即「PD-1 配體 1」。而在此之前（1999年），中國(guó)學(xué)者陳列平已經(jīng)報(bào)道了B7-H1可協(xié)同激活 T細(xì)胞，而B7-H1和PD-L1結(jié)構(gòu)完全一致，只是命名不同。隨著PD-1的名聲越來(lái)越大，PD-L1 這一命名也更多地被人們接納。

(1)PD-1的作用

與CTLA-4不同的是，PD-1 主要限制慢性炎癥、感染或癌癥中的 T細(xì)胞活性，從而限制自身免疫，而CTLA-4則調(diào)節(jié)初始和記憶性 T 細(xì)胞的早期活化程度。在CTLA-4缺陷小鼠中，表現(xiàn)出顯著的淋巴增生和自身免疫紊亂，而PD-1缺陷則導(dǎo)致更多的自體攻擊性癥狀（狼瘡樣病變、擴(kuò)張性心肌病、I型糖尿病、雙側(cè)腎積水）。

免疫抑制信號(hào)的選擇性增高是由腫瘤直接介導(dǎo)，同時(shí)PD-1在 T細(xì)胞反應(yīng)的效應(yīng)期扮演著重要的調(diào)節(jié)作用，預(yù)示著PD-1抑制與CTLA-4抑制相比副反應(yīng)更少，抗腫瘤效應(yīng)更強(qiáng)。

(2)PD-1抗體的應(yīng)用

2003年，陳列平教授率先將B7-H1抗體引入腫瘤的治療，并報(bào)道稱阻斷B7-H1治愈了60%的荷瘤小鼠。PD-1抗體（nivolumab/ BMS-936558）的首個(gè)臨床研究始于2006年。至2012年，PD-1抗體的臨床研究初顯成效，2013年，PD-1抗體儼然成為美國(guó)腫瘤年會(huì)（ASCO）上耀眼的明星。

2016年ASCO上，公布了另一 PD-1抗體 Pembrolizumab 研究的長(zhǎng)期生存結(jié)果，該研究共納入了655例進(jìn)展期黑色素瘤患者，其中75%接受過(guò)既往治療。研究結(jié)果顯示，進(jìn)展期黑色素瘤患者可獲得長(zhǎng)期生存獲益，3年總生存（OS）率達(dá)到約40%；完全緩解（CR）率達(dá)15%，中位OS時(shí)間24.4個(gè)月。既往未接受過(guò)治療的患者3 OS率略高于接受過(guò)治療者，分別為45%和 41%。Pembrolizumab的中位治療時(shí)間為11.3個(gè)月。9%的患者在治療達(dá)到CR后停藥，97%的患者療效持續(xù)。

在不良反應(yīng)方面，pembrolizumab 的耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為乏力（40%）、瘙癢（28%）和皮疹（23%），僅有8%的患者因不良反應(yīng)停藥。Pembrolizumab的3年生存率達(dá)40%，中位OS23.8個(gè)月。

多項(xiàng)研究證實(shí)PD-1抗體在進(jìn)展期黑色素瘤患者存在持久的臨床療效。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PD-1抗體用于治療晚期黑色素瘤。免疫檢查點(diǎn)抑制劑改寫了腫瘤治療的歷史，將晚期腫瘤的藥物治療向前推進(jìn)了一大步。但這些藥物當(dāng)前并不能根治惡性腫瘤，急迫的患者和家屬們，既然要相信現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的力量，也不能被網(wǎng)絡(luò)誤導(dǎo)。

正如免疫檢查點(diǎn)抑制劑走到今天歷經(jīng)了數(shù)十年，腫瘤的治愈還有更加漫長(zhǎng)的路要走，我們慶幸自己身處于科技迅猛發(fā)展的時(shí)代，理性地看待藥物與疾病的關(guān)系，充分應(yīng)用我們手中的武器，正是這個(gè)時(shí)代賦予我們的使命。

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