出國(guó)就醫(yī) 抗腫瘤制劑是否受耐藥限制？

有臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，骨質(zhì)疏松癥常報(bào)道于、長(zhǎng)期低劑量應(yīng)用甲氨蝶呤的患者，可能是對(duì)成骨細(xì)胞分化的直接抑制所致。出國(guó)就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，發(fā)熱、癲癇發(fā)作、放射治療回憶反應(yīng)、光毒性和過(guò)敏樣反應(yīng)等，也報(bào)道于高劑量應(yīng)用藥物的患者。

出國(guó)就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，針對(duì)胸膜炎和左上象限疼痛等，則可能是因脾囊炎癥所致，報(bào)道于中度高劑量治療方案的患者。IgG-3抗體只在甲氨蝶呤存在吋，才會(huì)與紅細(xì)胞發(fā)生作用，從而引起的急性溶血性貧血，在相關(guān)研究中也有描述。

盡管包括甲氨蝶呤在內(nèi)的有效化學(xué)治療制劑的研發(fā)，已經(jīng)顯著改善了一些惡性腫瘤的治療，但即使是對(duì)化學(xué)治療敏感的疾病，達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存還是很困難。出國(guó)就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，甲氨蝶呤和其他抗腫瘤制劑的有效性，在治療期間會(huì)受到固有耐藥性、或獲得耐藥性的限制。

出國(guó)就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，對(duì)甲氨蝶呤的耐藥按照以下步驟進(jìn)行記錄：向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)減少；代謝為多聚谷氨酸的形式減少；與目標(biāo)酶DHFR的相互作用改變；DHFR表達(dá)增加；多聚谷氨酸分解增加以及從細(xì)胞中的流出量增加。此外，出國(guó)就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，因?yàn)镈HFR和FPGS的活性在細(xì)胞周期中不斷波動(dòng)，所有細(xì)胞周期基因的失調(diào)，可能會(huì)對(duì)抗代謝物耐受產(chǎn)生巨大作用。

通過(guò)還原性葉酸載體（RFC）向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)甲氨蝶呤的能力，受到影響會(huì)導(dǎo)致很多腫瘤類型產(chǎn)生固有耐藥性。出國(guó)就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，在起初的生物活檢骨肉瘤樣本中，通過(guò)定量RT-PCR記錄到RFCmRNA的表達(dá)數(shù)量降低；在其他腫瘤中，啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生異常的甲基化作用，會(huì)導(dǎo)致表達(dá)量降低。

診斷疾病時(shí)，在耐受細(xì)胞系和白血病母細(xì)胞中，均記錄到對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的RFC基因變異。出國(guó)就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，RFC基因中單個(gè)核苷酸多態(tài)性，可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)對(duì)葉酸拮抗劑的親和性下降，而對(duì)葉酸的親和性得以保持，從而可以讓細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)。

出國(guó)就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，其他已知的多態(tài)性，可以選擇性地增加葉酸的親和性，增加細(xì)胞內(nèi)葉酸的蓄積。然而，在對(duì)246份兒童白血病患者樣本的分析中，只有3份樣本發(fā)現(xiàn)可能存在的功能性RFC多態(tài)性，提示在該人群中，這種多態(tài)性、似乎沒(méi)有在甲氨蝶呤的固有耐藥性中發(fā)揮主要作用。