肺癌治療 藥物活性是否受周期變化影響

針對(duì)5-FU活化成核苷酸，有幾種可能的途徑，在正常組織中主要的機(jī)制是，與乳清酸競(jìng)爭(zhēng)性地和5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）結(jié)合；通過(guò)乳清酸核苷酸焦磷酸化酶，還能形成5-氟尿苷酸。肺癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，在哺乳動(dòng)物中這個(gè)蛋白是雙功能酶，它也能夠催化乳清酸脫羧形成尿苷酸。

肺癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，5-FU另一個(gè)活化途徑，遵循尿嘧啶和胸腺嘧啶的補(bǔ)救途徑，但多數(shù)組織中這條途徑被認(rèn)為是次要的。核苷形成之后，尿苷激酶和三磷酸腺苷的磷脈給藥時(shí)，肺和腎的代謝具有同等甚至更大的重要性。肺癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，臨床已經(jīng)檢測(cè)到，顯著的5-FU代謝的晝夜節(jié)律差異，這與二氫尿嘧啶脫氫酶活性24小時(shí)內(nèi)周期變化相關(guān)。

這些變化，反映在人類(lèi)靜脈輸注5-FU時(shí)、血漿濃度的逆向改變上。肺癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，在設(shè)計(jì)臨床方案時(shí)，考慮這些差異已經(jīng)有了對(duì)應(yīng)的方法；已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)臨床研究，5-FU單獨(dú)應(yīng)用或者與亞葉酸鈣和鉑類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用，旨在比較持續(xù)均勻輸注和按節(jié)律輸注的差異。

一項(xiàng)持續(xù)14天輸注5-FU和亞葉酸鈣的臨床研究表明，節(jié)律性輸注且輸注速率更大時(shí)，兩種藥物的更大耐受劑量（MTD）都會(huì)增加。肺癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，用這種方案輸注的患者，如果出現(xiàn)II度及以上的毒性反應(yīng)，則將節(jié)律輸注的更高點(diǎn)從9pm移至10Pma，我們觀察到毒性反應(yīng)會(huì)降低（主要是腹瀉和黏膜炎）。

肺癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，二氫嘧啶脫氫酶，又代表了尿嘧啶、胸腺嘧啶和5-FU分解代謝的初始限速步驟；注射劑量中85%以上的5-FU會(huì)被代謝掉，快速形成二氫氟尿嘧啶（FUH2）。肺癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，人群中的一小部分不到3%，DPD活性顯著低于平均水平（低于對(duì)照水平的50%）。

通常，在輸注5-FU前，并不常規(guī)檢測(cè)這種藥物的遺傳學(xué)狀態(tài)。肺癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，但這樣的患者，接受5-FU為基礎(chǔ)的化療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的、危及生命的毒性；其原因是，增加了抗癌藥物的暴露和活化。