卵巢癌治療 還原酶會(huì)不會(huì)影響細(xì)胞耐藥

一般情況下，脫氧胞苷能通過(guò)幾種直接的機(jī)制，來(lái)發(fā)揮其抑制DNA合成的活性。卵巢癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，相關(guān)直接抑制核苷酸還原酶主要是dFdCDP的作用，且很多積聚會(huì)導(dǎo)致脫氧核糖核苷酸dCTP的減少；其中另一個(gè)重要的機(jī)制是，dFdCTP能摻入到DNA細(xì)胞中。

卵巢癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，dFdCTP與dCTP競(jìng)爭(zhēng)性與DNAC末端結(jié)合，該結(jié)合反應(yīng)由DNA多聚酶ex和e催化。當(dāng)dFdCMP摻入后，引物延伸就會(huì)暫停。此外，卵巢癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，多聚酶e的核酸外切酶活性，不能去除含有dFdCMP的DNA上的核苷酸，包括在末端或者其他中間位置。

相關(guān)細(xì)胞毒活性與摻入到細(xì)胞DNA中的單磷酸鹽的量，也存在強(qiáng)烈相關(guān)。卵巢癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，在腫瘤細(xì)胞系中，也檢測(cè)出dFdC摻入到RNA中，但這種摻入的活性要比摻入DNA的活性低2~10倍。迄今為止，已經(jīng)報(bào)道了兩種dFdC耐藥的形式。

暴露于逐漸增量的dFdC的人卵巢癌細(xì)胞，對(duì)藥物高度耐藥時(shí)，也會(huì)對(duì)ara-C和2-氯脫氧腺苷（克拉屈濱）交叉耐藥，對(duì)多柔比星、長(zhǎng)春新堿和順鉑中度耐藥。卵巢癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，耐藥細(xì)胞不具備脫氧胞苷激酶活性，因此他們不能使dFdC，和其他兩種核苷類似物磷酸化。

卵巢癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，國(guó)外近期還報(bào)道了另一種耐藥機(jī)制，當(dāng)核苷酸還原酶M2單元表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，人腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)dFdC耐藥。卵巢癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，耐藥引起還原酶的活性增高后，其細(xì)胞內(nèi)dCTP水平也會(huì)增高，且這會(huì)阻止脫氧胞苷激酶介導(dǎo)的dFdC發(fā)生磷酸化。

通過(guò)識(shí)別代謝產(chǎn)物和耐藥機(jī)制的特征，在模型系統(tǒng)中進(jìn)行的6-MP的早期研究迅速證實(shí)，它的抑制活性，依賴于向相應(yīng)的核苷類似物的代謝轉(zhuǎn)化。卵巢癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機(jī)構(gòu)愛(ài)諾美康了解到，與許多嘌呤類似物的活性同等重要的是，對(duì)其分解代謝的認(rèn)識(shí)，這限制了它們的可獲得性，也限制了阿糖腺苷的作用。