專家詳解非小細胞肺癌的基因突變

肺癌的發生發展包括多個階段，從正常的支氣管上皮到異型增生，繼而形成原位癌，終形成浸潤性癌。這一系列的變化包括致癌基因的激活、腫瘤抑癌基因的失活及基因組穩定性的喪失。這些改變可以是遺傳性的（通過缺失或突變），也可以是表觀遺傳學的（甲基化），結果導致細胞增殖、分化和凋亡等改變。出國看病專家介紹到，NSCLC的發展與多種抑癌基因及癌基因的突變有關（見表)。

一小部分體細胞突變（驅動突變）對肺癌發生、腫瘤進展至關重要，賦予癌細胞選擇性生長優勢。癌細胞常對持續激活的體細胞突變的基因“成癮”，以便于維持其惡性表型。

(1)P53基因與DNA修復、細胞分裂、細胞凋亡及生長調節有關。在正常條件下，當DNA損傷發生時，P53產物增加。P53量的增加可誘導細周期阻滯于G1期，以便進行DNA修復。如果存在P53缺失或突變，則不能獲得G1期阻滯，而且異常細胞進入S期，進一步細胞分裂、擴大遺傳學損害。50%的NSCLC有p53突變。

(2)Rb(視網膜母細胞瘤）基因也同樣調G1期生長阻滯。Rb基因5'端的CPG島超甲基化被認為可導致Rb基因沉默和腫瘤進展。15%的NSCLC發生Rb基因突變。

(3)人類表皮生長因子受體（HER)家族含四個跨膜酪氨酸激酶受體：表皮生長因子受體（EGFR、ErbBl、HER1)、ErbB2(HER2/neu或HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。配體與胞外受體結合后發生二聚化，導致酪氨酸激酶的活化，以及隨后的下游信號轉導通路，包括Ras-Raf和Akt蛋白激酶的增加。這些通路調節血管生成、細胞增殖和生存。

編碼EGFR酪氨酸激酶結構域部分的EGFR外顯子18~21的點突變，預示著腫瘤對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs)敏感。常見的EGFR敏感性突變包括19號外顯子缺失和21號外顯子L858R突變。這些突變更常見于腺癌、亞裔、從未或輕度吸熠的女性患者。美國或歐洲NSCLC患者的EGFR突變率可達10%,亞洲NSCLC患者的陽性率為30%~50%。EGFR酪氨酸激酶結構域的獲得性突變可引起EGFRTKI耐藥，常見的是EGFRT790M突變（占獲得性耐藥病例的50%)。

(4)K-ras為癌基因RAS家族成員之一，編碼一種21kDa的鳥嘌呤結合蛋白，介導從細胞表面受體向胞內轉導信號。Ras-Raf途徑產生EGFR跨膜酪氨酸激酶下游的信號通路，促進細胞生存和增殖。出國看病服務機構愛諾美康介紹，在一般情況下，EGFR突變和K-ras突變相互排斥，K-ras突變導致EGFRTKIs耐藥。Ras可以通過點突變或過表達激活。K-ras突變發生在組織學為腺癌患者(15%~30%)，白種人和吸煙者發生頻率更高，而在亞洲患者發生頻率較低。

(5)間變性淋巴瘤激酶（ALK)是一種受體酪氨酸激酶，在多種惡性腫瘤中異常表達。ALK與各種各樣的伴侶基因融合，常見的是EML4，導致其二聚化及組成性激酶活性，這種活性可以引起參與細胞的生長和增殖的細胞通路激活。3%～7%的NSCLC患者有ALK融合。ALK融合更常見于年輕患者、從不或者輕度吸煙者、含有印戒或腺泡組織的腺癌患者，大多數患者為EGFR和K-ras突變相互排斥的。ALK融合預示對克唑替尼敏感，后者是一種ALK/METTKI。

關鍵詞：出國看病服務機構，愛諾美康，小細胞肺癌