海外醫療專家介紹非小細胞肺癌的一線、二線、三線方案

一線治療

（1）在選擇一線治療轉移性或復發性NSCLC時，必須考慮幾個因素：年齡、PS、患者的并發癥，以及腫瘤的分子異常和組織學。

（2）攜帶EGFR敏感性突變的腫瘤患者應該接受EGFRTKI治療。在這些患者中，幾個研究已經顯示厄洛替尼和吉非替尼的療效，厄洛替尼和吉非替尼是與ATP競爭結合EGFR受體酪氨酸激酶結構域的口服小分子抑制劑。IPASS試驗，根據臨床標準可能含有EGFR突變（N=1217)(亞洲、腺癌組織類型、從未或以前輕度吸煙者）的初始NSCLC患者，將患者隨機分組，分別接受吉非替尼（250mg,PO,qd)或化療，結果表明吉非替尼具有更高的有效率（43.0%vs.32.2%)、更長的PFS率（12個月PFS率25%vs.7%)。EGFRTKIs常見的不良反應是皮疹和腹瀉。

（3）攜帶ALK易位的腫瘤患者，ALK易位由批準的ALK分離熒光原位雜交FISH試驗檢測，應接受克唑替尼治療，克唑替尼是一種口服的、具ALK融合蛋白等催化活性的選擇性小分子抑制劑。海外醫療專家介紹到，在一項擴大隊列的Ⅰ期臨床試驗中，克唑替尼治療以前曾治療的、ALK易位陽性的晚期NSCLC患者，總有效率超過50%。

（4）既不含有EGFR突變，也不含有ALK易位的患者應接受標準化療。4~6個周期以鉑類為基礎的雙藥方案可以延長生存期、提高癥狀控制，是PS好的復發性或轉移性NSCLC患者的標準治療。然而，在晚期NSCLC患者中，沒有單一方案表現出優越性，治療決策應該基于獲益與毒性。在一項ECOG研究中，1207例患者隨機分配至順鉑聯合紫杉醇參照方案組，或以下3種試驗方案之一：順鉑聯合吉西他濱，順鉑聯合多西他賽，或卡鉑聯合紫杉醇。比較4種方案的療效，該試驗的客觀有效率為19%,中位生存時間為7.9個月，1年生存率為33%，2年生存率為11%。

（5）組織學類型是選擇化療藥物的一個重要決定因素。一項Ⅲ期臨 床試驗，比較培美曲塞/順鉑與順鉑/吉西他濱一線治療1700例晚期/轉移性患者，結果顯示兩個治療組之間的總生存期（OS)是相同的。然而，組織學亞組分析顯示出顯著的差異。在組織學類型為腺癌的患者中，與吉西他濱/順鉑比較，培美曲塞/順鉑顯示出明顯的生存改善和毒性降低。培美曲塞組的OS為12.6個月，而吉西他濱組為10.9個月。反之，組織學類型為鱗狀細胞癌的患者，與培美曲塞/順鉑（9.4個月）比較，順鉑/吉西他濱方案用于初治患者，其生存時間（10.8個月）延長。

（6）貝伐珠單抗，一種重組的人源化單克隆抗體，直接作用于VEGF(由此阻止VEGF與VEGFR相互作用），已被批準與化療聯合用于一線治療非鱗狀組織學類型、晚期/轉移性腫瘤。ECOG4599研究隨機選擇非鱗狀NSCLC患者（N=878),給予單純化療（卡鉑/紫杉醇）或化療與貝伐珠單抗聯合治療，聯合組顯著改善OS(中位12.3個月vs.10.3個月）、PFS(中位6.2個月vs.4.5個月）和有效率（35%vs.15%)。接受貝伐珠單抗的患者的治療相關死亡風險高于單純化療組。

AVAIL試驗進一步評價貝伐珠單抗在非鱗癌組織學類型腫瘤中的作用，海外醫療的患者被隨機分配為順鉑/吉西他濱組、順鉑/吉西他濱聯合兩種不同劑量的貝伐珠單抗組。雖然添加貝伐珠單抗顯著延長PFS，但改善是輕度的(貝伐珠單抗7.5mg/kg組和15mg/kg組的中位PFS分別為6.7個月、6.5個月，安慰劑組為6.1個月），添加貝伐珠單抗沒有OS獲益。在兩個試驗之間，目前還不清楚OS未獲益是否因化療方案的差異而導致。

（7）西妥昔單抗是一種與EGFR結合的單克隆抗體，僅考慮給予高度選擇的PS=0~1的患者。Ⅲ期FLEX試驗中，EGFR表達的晚期NSCLC患者隨機分配至西妥昔 單抗聯合順鉑/長春瑞濱組或單純順鉑/長春瑞濱組。患者接受每3周1個周期、長6個周期的治療。西妥昔單抗給藥直至疾病進展或出現不可接受的毒性。不考慮組織學類型，可觀察到雖然小但卻有顯著的OS獲益：西妥昔單抗組的中位OS為11.3個月，而對照組為10.1個月。在BMS099試驗中，進一步評估西妥昔單抗用于一線治療的療效，比較紫杉醇或多西他賽聯合卡鉑，同時隨機接受西妥昔單抗或安慰劑，后繼續給予西妥昔單抗或安慰劑直至疾病進展或出現不可接受的毒性。未發現PFS和OS存在差異。

（8）以鉑類為基礎的雙藥方案加入第3種化學藥物，未能顯示出明顯的生存獲益；僅在大幅増加毒性的基礎上，改善有效率。

維持化療

（1）維持治療是患者一線治療有效或疾病穩定后，給予全身治療，直至疾病進展或出現不可接受的毒性，以便于達到延遲疾病進展、延長生存期、不影響患者生活質量的目標。

（2）一線治療的藥物之一（連續性維持治療），或一種新藥物（轉換性維持治療）可用于維持治療。

（3）可選擇培美曲塞、貝伐珠單抗、吉西他濱或西妥昔單抗用于連續性維持治療。海外醫療服務機構愛諾美康介紹到，PARAMOUNT試驗是一項雙盲、安慰劑對照的試驗，觀察非鱗癌類型患者采用培美曲塞維持治療的結果，發現培美曲塞維持治療可以使疾病進展的風險降低36%(HR=0.64;95%CI0.51~0.81;P=0.00025)。Ⅲ期，IFCT-GFPC0502試驗，將順鉑/吉西他濱治療后無進展的患者，隨機分配用吉西他濱維持治療、厄洛替尼維護治療或觀察；吉西他濱維持治療可顯著改善PFS(HR=0.51,95%CI0.39~0.66)。吉西他濱可用于鱗狀細胞癌患者的維持治療。西妥昔單抗（FLEX試驗）和貝伐珠單抗（ECOG4599)(如上文）均證明先期化療無進展后繼續維持治療可使PFS獲益。不像貝伐珠單抗，西妥昔單抗可以用作鱗狀細胞患者的維持治療。

（4）化學藥物可選擇培美曲塞、多西他賽及厄洛替尼，用于轉換性維持治療。一項Ⅲ期臨床研究，評估了不含培美曲塞的以鉑類為基礎的化療方案治療后無進展的患者采用培美曲塞維持治療，與佳支持治療進行比較。與安慰劑比較，培美曲塞不僅可顯著改善PFS(4.3個月vs.2.6個月；HR=0.5;95%CI0.42?0.61;P<0.0001),而且還顯著地改善OS(13.4個月vs.10.6個月；HR=0.79,95%CI0.65~0.95;P=0.012)。已有研究探討以鉑類為基礎化療后用厄洛替尼行轉換性維持治療。不論EGFR突變狀態，與安慰劑組相比，厄洛替尼組的PFS顯著延長(12.3周vs.11.1周；P<0.0001)。然而，EGFR突變患者從厄洛替尼維持中獲益大。鱗狀細胞組織類型的患者可以考慮采用多西他賽維持治療。

（5）對患者密切監測病情進展是不可行的，以及一線治療完成后、快速疾病進展可能妨礙有效二線藥物治療的患者，維持化療可能是理想的。

二線治療

（1）大多數接受一線治療的患者終會出現疾病進展，在這種情況下給予患者二線治療。

（2）二線治療可影響晚期NSCLC患者的生存和生活質量，因此PS為0~2的患者應該在病情進展后給予進一步的治療。

（3）一線治療后，批準用于治療局部晚期或轉移性NSCLC的藥物有多西他賽、培美曲塞（非鱗癌組織類型）和厄洛替尼。TAX317研究是一項Ⅲ期臨床試驗，將曾接受以鉑類為基礎化療的晚期NSCLC患者（104例），隨機分配給予多西他賽（75mg/m2，Ⅳ，每21天1個周期），或者佳支持治療，發現多西他賽可延長患者的生存時間(中位OS為7.5個月vs.4.6個月）。

在一項開放、隨機的Ⅲ期臨床試驗中，一線化療方案失敗的晚期 NSCLC患者（571例）給予培美曲塞（500mg/m2，Ⅳ,每21天1個周期）或多西他賽治療，兩組的OS相似（中位OS分別為8.3個月、7.9個月），但培美曲塞組的不良反應明顯較少。BR21是一項隨機（2:1)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，海外醫療患者為經過一種或兩種化療方案失敗后的晚期NSCLC患者（N=731),結果顯示厄洛替尼（150mg,po,qd)較安慰劑可改善OS(6.7個月vs.4.3個月）。

三線治療

厄洛替尼也是一種被批準用于三線治療的藥物。如果二線或三線化療后疾病進展，推薦PS為0~2的患者人組臨床試驗，或給予佳支持治療。