研究介紹腫瘤轉(zhuǎn)移的動物模型

惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力是癌癥的關(guān)鍵特征之一，轉(zhuǎn)移是大多數(shù)被診斷為侵襲性癌患者的主要死亡原因。病理學(xué)家早已清楚腫瘤轉(zhuǎn)移不是一個偶然過程，不同類型的腫瘤有不同的轉(zhuǎn)移模式并轉(zhuǎn)移到不同的器官。去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，例如,乳腺癌和肺癌轉(zhuǎn)移器官分布模式的可預(yù)測性表明，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展是播散腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)移位點(diǎn)間相互作用的結(jié)果。

這實際上就是Stephen Paget在1889年提出的“種子與土壤”假說。一個多世紀(jì)以后，科學(xué)家們一直在研究不同類型腫瘤特征轉(zhuǎn)移模式的分子機(jī)制。研究基本機(jī)制的共同目標(biāo)是期望發(fā)現(xiàn)預(yù)防或控制腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新線索。轉(zhuǎn)移被視為腫瘤難模擬的表型，因此采用了體外技術(shù)進(jìn)行研究。幾種組織培養(yǎng)特征被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移潛能的潛在指標(biāo)，特別是能侵襲穿過基膜并在半固體瓊脂上生長。

去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，由于有了三維組織生物反應(yīng)器，如利用成骨細(xì)胞或肝細(xì)胞，能夠研究轉(zhuǎn)移細(xì)胞在骨和肝中的相互作用。但是，這些及其他各種體外實驗一般只能預(yù)估一個腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程眾多步驟中的一步，因此，動物模型成為分析腫瘤轉(zhuǎn)移分子機(jī)制和評估抗轉(zhuǎn)移方案的標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)。這類研究多數(shù)應(yīng)用嚙齒類動物，主要是小鼠，原因包括近親交配和建立免疫缺陷品系的能力，體型較小，便于飼養(yǎng)（與較大品系相比），以及遺傳工程小鼠（GEM)模型的發(fā)展。

把人或動物腫瘤來源的細(xì)胞系注人同系或免疫缺陷的宿主動物體內(nèi)，這是大多數(shù)癌轉(zhuǎn)移實驗研究的基礎(chǔ)。人類和動物腫瘤細(xì)胞系的建立通常用于腫瘤轉(zhuǎn)移的研究，可以提供可靠的可重復(fù)轉(zhuǎn)移數(shù)目和分布模式。去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，這些模型可用于產(chǎn)生腫瘤轉(zhuǎn)移表型的信息，而這正是體外技術(shù)所達(dá)不到的。例如，通過鑒定基因的表達(dá)量，可以分析不同腫瘤在不同器官中的轉(zhuǎn)移傾向性。

但是，可移植腫瘤模型應(yīng)用中的一個不足是很少細(xì)胞系能夠可靠轉(zhuǎn)移,特別是人腫瘤細(xì)胞系。所以從實驗動物模型獲得的成果大多源于對少數(shù)細(xì)胞系的研究，而這無法反映出人類腫瘤的異質(zhì)性。人類腫瘤細(xì)胞系異種移植模型應(yīng)用的另一個限制是需要免疫缺陷動物宿主,缺乏人類細(xì)胞的基質(zhì)成分以及可能會促進(jìn)其轉(zhuǎn)移進(jìn)程的免疫細(xì)。

轉(zhuǎn)基因和遺傳工程小鼠腫瘤模型可提供多種替代模型，這在一定程度上彌補(bǔ)了移植模型的缺點(diǎn),特別是在免疫構(gòu)成系統(tǒng)方面。盡管越來越多成熟的基因突變體被導(dǎo)人到轉(zhuǎn)化細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞中，導(dǎo)致很可能越來越多的gem被運(yùn)用到腫瘤轉(zhuǎn)移研究中，但并非所有的GEM都適用。組織移植用于研究物種特異性的腫瘤-基質(zhì)間的相互關(guān)系，以克服適當(dāng)?shù)幕|(zhì)相互關(guān)系的不足。利用傳統(tǒng)移植細(xì)胞系和GEM 模型，不斷設(shè)計開發(fā)新的腫瘤轉(zhuǎn)移模型，將會成為研究腫瘤轉(zhuǎn)移分子機(jī)制和檢測抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的臨床前模型的新資源。

去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)介紹到，同源性腫瘤模型，近親雜交系的嚙齒動物已成為大量腫瘤研究的基礎(chǔ)。近交系小鼠的發(fā)展和引入是20世紀(jì)早期始于美國，由此產(chǎn)生了用于研究自發(fā)性腫瘤產(chǎn)生和發(fā)展定性清楚的品系，并充當(dāng)移植腫瘤受體。由近親雜交的實驗鼠腫瘤或由誘導(dǎo)癌變建立的可移植細(xì)胞系已被證明在轉(zhuǎn)移研究中極為有用。很多腫瘤轉(zhuǎn)移病理生物學(xué)基本原理都是應(yīng)用這些或其他定性清楚的可移植腫瘤細(xì)胞系的實驗研究所得。

轉(zhuǎn)基因GEM模型的引入拓寬了研究特定基因在腫瘤起始和發(fā)展過程中作用的思路。據(jù)報道已有模擬不同人類腫瘤的GEM模型，這些模型在有免疫活性的動物中可以產(chǎn)生腫瘤，這一特點(diǎn)優(yōu)于異種移植模型。腫瘤靶向小鼠模型可能成為未來臨床前期篩選治療_新策略的有價值工具tmi。有些（但不是所有的）GEM癌癥模型顯示了穩(wěn)定的重復(fù)性好的腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)展過程。

其中一個著名例子就是MMTV-多腺瘤病毒中央T抗原（PyVmt)模型。這個模型的小鼠產(chǎn)生潛伏期相對較短的多病灶乳腺癌，并伴隨肺和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，

此模型已在多項研究中被應(yīng)用，如用于鑒定可以促進(jìn)或改變腫瘤轉(zhuǎn)移表型的基因。例如，將MMTV-PyVmt鼠與Rhoc缺陷動物雜交，證明Rhoc的表達(dá)不是腫瘤形成的必要條件，卻是腫瘤轉(zhuǎn)移所需要的[46]。將MMTV-PyVmt鼠與27種不同近親雜交系鼠雜交，鑒定出13種品系，這些品系的F1代對腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷有顯著的抑制作用，證明在這些品系中有腫瘤轉(zhuǎn)移遺傳修飾的存在。這導(dǎo)致了Sipa多態(tài)性的識別。

去美國看病服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，目前我們已經(jīng)轉(zhuǎn)診了超過200種類型的癌癥患者，約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以考慮去美國看病，多一份選擇，多一份希望。