海外醫(yī)療：研究腫瘤基質(zhì)的相互作用

一種用于克服某些人類腫瘤生長和轉(zhuǎn)移率低的問題，并可以提供物種特異性組織相互作用模型的方法是，將人類耙器官組織植人免疫缺陷小鼠。人類胚胎肺和骨髓碎片被移植人SCID鼠，再將人類小細胞肺癌細胞經(jīng)靜脈注射給鼠，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在這些組織中優(yōu)先定植，而不再是鼠的普通肺和骨髓]。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)介紹到，將胚胎或成人的骨碎片植人SCID 鼠，靜脈注射的前列腺癌細胞都可以在其上面定植，證明轉(zhuǎn)移灶器官親嗜性是前列腺癌在人體內(nèi)播散的好發(fā)位點之一。

為了比較人類黑色素瘤細胞在植人人類皮膚的SCTD 鼠和普通小鼠中的生長狀況，將人類皮膚植人SCID鼠后，黑色素瘤以其特有的方式生長和侵襲，并且有些轉(zhuǎn)移到了遠處器官。相反，相同的細胞在普通小鼠僅形成非侵襲性腫瘤這些模型對研究人類腫瘤細胞在不同的人類組織微環(huán)境中的生存和轉(zhuǎn)移情況是有幫助的。

原位移植模型

海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)介紹到，將腫瘤細胞注射人適當受體動物相同的正常器官或組織，一般稱作原位移植。這種模型已經(jīng)成功地用于促進腫瘤接受和生長率，并可提高轉(zhuǎn)移率。原位模型用于許多不同的人類腫瘤，同樣也適用于嚙齒類動物腫瘤。原位移植方法的基本原理是，腫瘤的生長和發(fā)展受到自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌通路介導(dǎo)的惡性細胞與其周圍宿主組織間相互作用的影響。將腫瘤植人原位和異位位點的比較，發(fā)現(xiàn)前者血管化狀態(tài)良好或具有組織學形態(tài)特點，且更容易發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

對于人乳腺癌和嚙齒類動物乳腺腫瘤來說，合適的移植位點是乳房脂肪墊。有很多文獻闡述脂肪墊對正常、瘤前和惡性表皮細胞的生長具有調(diào)節(jié)作用]。有很多例子應(yīng)用原位模型分離出更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性的人類癌變異體，并篩選出了轉(zhuǎn)移亞群，可用于進一步分析惡性表型和研究臨床治療。

將從患者腫瘤樣本中直接取得或從免疫缺陷小鼠連續(xù)傳代腫瘤中取得的腫瘤組織碎片進行原位移植，稱為外科手術(shù)移植（surgicalorthotopic implantation, SOI)。由于組織碎片中的基質(zhì)結(jié)構(gòu)允許對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要基因的持續(xù)表達，因此可以對很多不同人類腫瘤轉(zhuǎn)移潛能進行保真性復(fù)制。相反，當腫瘤細胞與基質(zhì)分離并在組織培養(yǎng)中增殖，那么就會失去腫瘤-基質(zhì)相互作用，而且轉(zhuǎn)移促進基因的表達也會降低甚至沉默。腫瘤-基質(zhì)相互關(guān)系影響惡性表型的概念也適用于將細胞移植人原位和異位位點。

海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)介紹到，臨床研究和實驗研究已報道轉(zhuǎn)移灶在不同器官中的化療敏感性不同。雖然這可能是腫瘤異質(zhì)性所致,但組織微環(huán)境的影響不能排除。有人在體內(nèi)評估鼠乳腺腫瘤細胞對不同化療藥物的敏感性，比較皮下瘤與骨髓、脾、肺、肝和腦腫瘤細胞的反應(yīng)。一般來說，皮下瘤對烷化劑敏感，而肝和腦的病變對烷化劑則不那么敏感。在骨髓中生長的細胞顯示對不同藥物的不同敏感性，加人抗血管藥物可增強環(huán)磷酰胺殺傷微環(huán)境的效。因此，組織微環(huán)境可以影響轉(zhuǎn)移灶細胞對化療藥物的敏感性，也可以通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞的血管生成影響治療效果。

分子生物學和微量分析技術(shù)的發(fā)展使研究腫瘤-基質(zhì)相互作用的分子基礎(chǔ)成為可能。芯片分析被用于比較在體外和體內(nèi)（皮下瘤或原位移植瘤、顱內(nèi)腫瘤）生長的人類膠質(zhì)瘤的基因表達譜。在體外或體內(nèi)皮下瘤生長的兩種膠質(zhì)瘤細胞顯示出不同的基因表達譜，但是原位生長的腫瘤其表達譜非常相似，證明腫瘤表型確實受腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)[97]。物種特異性表達芯片的出現(xiàn),可在同一樣品中分析人類轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞和小鼠基質(zhì)成分的基因表達，并且可以確定促進轉(zhuǎn)移過程的腫瘤和宿主間的相互作用[98]。

有些小鼠或人類腫瘤模型，外科切除原發(fā)瘤可給予轉(zhuǎn)移灶更長的生長時間；小鼠在發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶之前有可能由于局部腫瘤進展而死亡。這個實驗設(shè)計適合臨床前期研究檢測針對微轉(zhuǎn)移灶的治療方法。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)介紹到，但僅限于相對容易切除原發(fā)瘤的模型，如生長在脂肪墊上的乳腺癌或生長在真皮層的黑色素瘤，并不適用于其他原位模型，如前列腺癌或肺癌。

很多小鼠模型的不足是，從原位移植腫瘤的轉(zhuǎn)移模式并不總是準確地反映其相應(yīng)人類腫瘤的轉(zhuǎn)移模式。從生長在適當原發(fā)位點的腫瘤轉(zhuǎn)移至骨和腦的現(xiàn)象，在嚙齒類模型中并不常見，雖然有報道稱原位移植小鼠和人的黑色素瘤模型可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)介紹到，從不同的路徑注射腫瘤細胞懸浮液可以用來使細胞進人不同的器官。對于這些注人路徑，轉(zhuǎn)移灶發(fā)展可能的位點是癌細胞被捕獲的第一個毛細血管床，因此這種途徑可以用來研究器官特異性轉(zhuǎn)移。例如，注人門靜脈或脾的細胞可以向肝轉(zhuǎn)移。原位注射可以模仿原發(fā)腫瘤生長和局部侵襲，以及滲人淋巴液和血流中，而經(jīng)過不同的路徑注射腫瘤細胞可以模仿轉(zhuǎn)移過程的后續(xù)步驟。例如，將腫瘤細胞直接注射到頸內(nèi)動脈可以導(dǎo)致實驗性腦轉(zhuǎn)移，與原發(fā)癌的生長模式類同。將細胞直接注射入左心室，可導(dǎo)致全身播散。

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