海外醫(yī)療：闡述腫瘤轉(zhuǎn)移的遺傳模型

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家用遺傳模型，特別是用小鼠模型，來研究腫瘤轉(zhuǎn)移。其他生物體被用于各種生物過程的遺傳分析，例如發(fā)育、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞生長(zhǎng)。海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)介紹到，近來，遺傳順從(genetically tractable)的非哺乳動(dòng)物模型對(duì)于腫瘤和轉(zhuǎn)移研究的重要性越來越明顯。果繩（Orosop/i.itomeZanogosier)就是一個(gè)這樣的有機(jī)體。

自從20世紀(jì)70年代就已經(jīng)知道在果繩的特定突變品系中會(huì)產(chǎn)生腫瘤?？茖W(xué)家已經(jīng)了解這些腫瘤的分子基礎(chǔ)，包括在這些品系具體的腫瘤抑制基因突變，在細(xì)胞中產(chǎn)生的缺陷，以及這些異常導(dǎo)致在果蠅中產(chǎn)生腫瘤的方式。用果蠅作為轉(zhuǎn)移模型的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是能夠迅速在體內(nèi)產(chǎn)生突變并評(píng)估其效果。海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，在這一領(lǐng)域，從模型的發(fā)現(xiàn)到基于發(fā)現(xiàn)的研究均已很成熟。

另一個(gè)正在發(fā)展更有效的遺傳研究的腫瘤模型生物是斑馬魚（Dam'〇 re^)。作為脊椎動(dòng)物，斑馬魚具有比果蠅更加復(fù)雜的生物解剖結(jié)構(gòu)，比無脊椎動(dòng)物更有利于進(jìn)一步了解轉(zhuǎn)移潛在機(jī)制。果蠅和斑馬魚的遺傳模型可以用于研究轉(zhuǎn)移過程關(guān)鍵步驟中獨(dú)立的部分，其可在小鼠模型和人類腫瘤上得到驗(yàn)證。

果蠅腫瘤抑制基因突變表型

已在果蠅中發(fā)現(xiàn)了一旦失活即與癌變相關(guān)的腫瘤抑制基因。在果蠅中大量的腫瘤抑制基因功能喪失可導(dǎo)致增生性增長(zhǎng)，只有小部分腫瘤抑制基因的功能喪失才會(huì)導(dǎo)致形成真正腫瘤。這些可致成瘤的腫瘤抑制基因與果蠅的癌及其轉(zhuǎn)移研究才是相關(guān)的。這些基因的突變除了會(huì)損傷幼蟲的大腦外，還可以引起成蟲器的分化和生長(zhǎng)受阻，幼蟲的囊表皮細(xì)胞將會(huì)產(chǎn)生特定的成年結(jié)構(gòu)，如眼、腿和觸角。這些致瘤形成的腫瘤抑制基因已被廣泛的研究，包括lgl(lethal giant larvae )[dig(discs large)^brat(brain tumor)和scrib(scrib-ble)。這些基因的突變表型非常相似，并且都是在幼蟲的后期致死。幼蟲發(fā)育為過度成長(zhǎng)的成蟲器，其結(jié)構(gòu)混亂、多層。過度成長(zhǎng)的幼蟲大腦神經(jīng)細(xì)胞缺乏分化，神經(jīng)母細(xì)胞數(shù)量增多。

海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)介紹到，過去數(shù)年的研究顯示，這些突變的果蠅腫瘤抑制基因通過破壞細(xì)胞極性，從而導(dǎo)致幼蟲腦中成瘤。有些腫瘤抑制基因已被證明會(huì)擾亂神經(jīng)母細(xì)胞譜系，導(dǎo)致產(chǎn)生具有轉(zhuǎn)移潛能的過度自我更新的神經(jīng)母細(xì)胞和腫瘤。神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤模型系統(tǒng)的基本生物學(xué)原理的理解促成了我們現(xiàn)在感興趣的假說:具有轉(zhuǎn)移能力的、可自我更新的腫瘤細(xì)胞與具有自我更新能力的普通干細(xì)胞具有相同特性。

細(xì)胞極性與進(jìn)展中的抑制基因

細(xì)胞極性的喪失是腫瘤發(fā)生的重要一步。Lgl蛋白和Brat蛋白在保持細(xì)胞極性作用和在任何一種蛋白缺失的情況下觀察到腫瘤發(fā)生方面的研究，已經(jīng)闡明了控制這一過程的某些分子機(jī)制。幼蟲神經(jīng)母細(xì)胞通常不對(duì)稱分裂為兩個(gè)子細(xì)胞，即來源于底端的神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞（GMC)和一個(gè)來源于頂端的較大的神經(jīng)母細(xì)胞。海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，GMC再次分裂，產(chǎn)生了兩個(gè)終末分化的神經(jīng)細(xì)胞，而自我更新的神經(jīng)母細(xì)胞繼續(xù)沿襲產(chǎn)生一個(gè)GMC和一個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞。

在果蠅的神經(jīng)母細(xì)胞中，不對(duì)稱分裂是通過將細(xì)胞頂部和底部組分分裂為各自的皮層區(qū)域來維持。神經(jīng)母細(xì)胞系依賴于GMC中神經(jīng)母細(xì)胞基因表達(dá)下調(diào)，以及隔離GMC神經(jīng)決定子。Lgl 被發(fā)現(xiàn)與PAR復(fù)合物的相互作用（Bazooka/Par-6/aPKC，in印Ma)，用于調(diào)節(jié)頂部/底部細(xì)胞極性。Lgl和PAR 復(fù)合蛋白aPKC的控制是通過其相互抑制作用實(shí)現(xiàn)的。定位于頂部的Lgl被aPKC磷酸化，因構(gòu)象變化導(dǎo)致其被釋放1，限制了激活的Lgl p]達(dá)神經(jīng)母細(xì)胞的底部_5]。激活的Lgl蛋白在底部區(qū)域可抑制aPKC的活性。

海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)介紹到，基因數(shù)據(jù)表明，Lgl調(diào)節(jié)aPKC,而aPKC通過控制神經(jīng)細(xì)胞的特定基因和神經(jīng)元細(xì)胞命運(yùn)決定子，從而直接促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的自我更新:82。促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)的蛋白質(zhì)定位在底部。Mimnda 蛋白和它的裝載蛋白、轉(zhuǎn)錄因子Prospenr定位于基底神經(jīng)細(xì)胞決定子的關(guān)鍵因子。Brat蛋白通過與Minmda 蛋白聯(lián)合作為荷重蛋白而定向底部、Prospero蛋白定位在底部需要Brat,可能是通過穩(wěn)定Miranda蛋和Prospero 蛋白相互作用實(shí)現(xiàn)的。在缺乏Brat蛋白功能的突變體中，底部子細(xì)胞表達(dá)Miranda蛋內(nèi)，但不表達(dá)Brat和Prospero可阻礙神經(jīng)母細(xì)胞的自我更新并促進(jìn)GMC的分化。

野生型神經(jīng)母細(xì)胞分隔Miianda、Brat和Prospero(Pros)成為GMC。在GMCS 中，Miranda 分解，Brat在胞質(zhì)中，Pms在細(xì)胞核中，神經(jīng)母細(xì)胞基因下調(diào)。GMCs有絲分裂為兩個(gè)神經(jīng)元。在bml突變體底部，神經(jīng)母細(xì)胞分隔Miranda 而不分隔Bmt和Pros成為GMC。GMC保持神經(jīng)母細(xì)胞基因表達(dá)并表現(xiàn)出延遲分化，有一些終成為神經(jīng)元，還有一些似乎擴(kuò)大為增殖的神經(jīng)母細(xì)胞。bmt突變體有異常神經(jīng)母細(xì)胞。單腦葉或bmtn/bratll96小時(shí)后，在固定前幼蟲側(cè)剖面用神經(jīng)母細(xì)胞標(biāo)記Miranda(Mira)、Deadpan (Dpn)和神經(jīng)元標(biāo)記Elav染色并進(jìn)行4小時(shí)BrdU脈沖，評(píng)估增殖情況。帶尾箭頭標(biāo)注的是神經(jīng)母細(xì)胞;三角箭頭標(biāo)注的是gmc。

愛諾美康是國(guó)內(nèi)早的海外醫(yī)療服務(wù)公司之一，出國(guó)嚴(yán)肅醫(yī)療服務(wù)行業(yè)的者。三人出國(guó)醫(yī)療行，必有一人是愛諾，已成業(yè)界常態(tài)。公司自成立以來，始終專注于為腫瘤、神經(jīng)、心臟等嚴(yán)肅疾病患者的海外醫(yī)療提供全程無外包的完善服務(wù)。公司目前接收的病種已達(dá)200多種。“我們做的是一輩子的事業(yè)，不是急功近利的生意?！边@是創(chuàng)始初心，更是愛諾美康的服務(wù)理念。