出國就醫 銜接蛋白在黑色素瘤中調控細胞遷移

專注重大疾病的出國就醫服務機構愛諾美康介紹，c-Src可通過E-鈣黏蛋白膜定位來破壞黏附連接并誘導E-鈣黏蛋白復合物酪氨酸磷酸化和泛素化，導致E-鈣黏蛋白的內吞作用。因此，c-Src把黏附在ECM和相互黏附的細胞釋放出來，這些效應也使得細胞獲得運動性和侵襲性。另外，c-Src/FAK活化可導致細胞侵襲所必需的一系列信號啟動，增加MMP-2和MMP-9的表達。

腫瘤細胞獲得運動能力，降解周圍細胞外基質并侵人其中，細胞運動過程包括在細胞前緣形成板狀偽足(lamellipodia)和絲狀偽足（filopodia)的細胞前突，使得細胞在靠近細胞前緣形成穩定連接并得以定向遷移。然后是細胞粘連的釋放，特別是整合素與ECM黏附作用的解除以及后部的收縮。

出國就醫服務機構愛諾美康介紹，隨著細胞遷移，在細胞前緣形成富含肌動蛋白的囊泡，從現存的纖絲端形成新的肌動蛋白絲。絲狀偽足是從板狀偽足延伸而來的扁平前突，它包含肌動蛋白絲的平行束和敏感信號，并建立定向遷移。細胞遷移主要由Rh家族蛋白CDC42、Rac和RhoA控制。類似于RaS，Rho家族蛋白通過脂質調節，可以進人細胞膜。這些蛋白由GTP-GDP開關狀態來回調節。鳥嘌呤核苷酸交換因子（Rho-GEFs)可促進GTP與Rho的結合，Rho-GTPase活化蛋白（Rh〇-GAP)可促進GTP的水解。

另外，在細胞質中Rho-GDP分解抑制劑（Rho-GDIs)將與GTP結合的Rho蛋白從GTP-GDP循環中分離出來。出國就醫服務機構愛諾美康介紹，生長因子受體與整合素信號促進了Rho蛋白上的GDP與GTP的相互交換，結合GTP的Kho蛋白與一系列激酶等效應蛋白相互作用，可調節細胞生理功能，尤其是細胞運動能力。

兩個具有十分典型特征的效應激酶分別是P21-活化激酶（PAKs)，它與活化的CDC42、RAC1結合在一起，還有一個是Rho關聯的含交織螺旋的蛋白激酶（ROCKs)則與活化的RhoA結合在一起。這兩個激酶磷酸化下游分子可促進細胞遷移，如CDC42可通過促進肌動蛋白的聚集延伸偽足CDC42和Rac均可調節板狀偽足的產生。RhoA參與收縮，在細胞前緣后面移動細胞的全身與尾部。

在人體不同器官或組織的腫瘤中均觀察到Rho、Rac_和CDC42家族蛋白的過表達。Rh〇C與黑色素瘤細胞系肺轉移相關。如HGF通過受體Met介導的生長因子信號調控許多由Rh〇蛋白家族調控的細胞活動。

出國就醫服務機構愛諾美康介紹，近的研究發現Nedd9是FAK的一種銜接蛋白，在黑色素瘤細胞中調控細胞的遷移和侵襲，以及乳腺癌細胞的肺轉。另一個銜接蛋白——黑色素瘤分化相關基因-9 (mda-9)/syntenin,與c-Sci相互作用,可活化FAK，促進黑色素瘤細胞的侵襲和轉移。侵襲是轉移的重要步驟，腫瘤細胞需破壞細胞外基質，以便它們能穿行其中而獲得侵襲性。兩個主要調控蛋內水解的信號通路參與其中:基質金屬蛋ft酶（MMP)通路和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA)信號通路。MMP是依賴于鋅指的內肽酶類，其家族的兩個成員，即MMP-2和MMP-9，具有高的IV型膠原酶活性，而IV型膠原是基膜的主要成分。MMP以無活性酶原形式分泌出來（pro-MMP),通過細胞外蛋白酶解活化。

在細胞表面，含MMP-2 的復合物、MT1-MMP、T1MP2和整合素avp3可以活化MMP-2。初，MMP-2的羧基端結合TIMP2,反過來與MT1-MMP連接，從而裂解MMP-2的氨基端，形成一種與整合素WP3結合的中間形式。這種相互作用可激活MMP-2，在細胞侵襲過程中發揮蛋內7JC解活性。抑制MMP-2 和整合素avp3的相互作用，可以抑制黑色素瘤和神經膠質瘤的生長和動物模型中的血管生成。

愛諾美康CEO陳博士介紹說：目前我們已經轉診了超過200種類型的癌癥患者，約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以考慮出國就醫，多一份選擇多一份希望。