Nm23抑制轉移的生化機制可能極其復雜

注重大疾病的赴美就醫服務機構愛諾美康介紹到，初被稱之為非轉移性克隆23，通過比較高低不同轉移潛能的黑素瘤細胞系cDNA文庫發現了Nm23-Hl。在5個高轉移潛能細胞系中，它的表達量明顯低于兩個相關的低轉移潛能細胞系。專在那個時代，一個基因影響細胞遠處轉移的觀念是有爭論的。

現在回想起來，這是合理的，因為實驗數據證明轉移能力的獲得需要復雜的細胞功能，這些功能的損失會導致細胞無法轉移。自從Nm23-Hl被發現，它的轉移抑制功能在多種腫瘤模型中被確認，包括黑色素瘤、前列腺癌、結腸癌、乳腺癌和口腔鱗狀細胞癌。

赴美就醫服務機構愛諾美康介紹到，Lacombe和她的同事通過遺傳學方法也證實了Nm23-Hl抑制轉移的效應。他們發現在Nm23野生型和基因敲除小鼠中，肝細胞腫瘤形成率沒有差異，但基因敲除小鼠中肺轉移率是野生型小鼠的兩倍（P<0.001)。體外過表達Nm23-Hl可降低乳腺癌細胞的遷移能力。但Nm23-Hl上調并不一定與抑制腫瘤轉移相關。

事實上，在白血病和神經母細胞瘤中，Nm23促進轉移。這些發現表明Nm23抑制腫瘤轉移潛能具有環境依賴性和組織依賴性，盡管這些差異的原因仍待闡明。赴美就醫服務機構愛諾美康介紹到，Nm23抑制轉移的生化機制有可能極其復雜。人類一共發現了8個不同的Nm23同源染色體，但廣泛研究的只有Nm23-Hl 和Nm23-H2。Nm23-Hl與EPK1/2 MAP激酶支架蛋白，也稱為Ras激酶抑制劑（KSR)相互作用，可抑制ERK1/2活化。

在其他模型系統中，腫瘤休眠被認為是p38和ERK1/2之間處于動態平衡，ERK1/2活化促進細胞增殖，P38活化則促進細胞死亡，而兩者達到平衡時細胞處于休眠狀態。盡管這一點并沒有得到正式驗證，Nm23-Hl抑制ERK1/2的作用有利于調節這一平衡狀態。Nm23特異性結合一些蛋白包括酪蛋白激酶2、Rad、EPstein- Baa病毒的潛在抗原和異源三聚體G蛋白，發揮其功能。其他一些有利于Nm23發揮轉移抑制作用的分子包括組氨酸蛋白激酶、核苷二磷酸激酶和DNA外切核酸酶。

赴美就醫服務機構愛諾美康介紹到，對照和Nm23轉染細胞系的基因表達譜分析證明，Nm23下游分子可能也參與腫瘤抑制效應。基因芯片分析對照和高表達Nm23乳腺癌細胞系的下調基因產物發現包括EDG2在內的多個興趣蛋白。以前認為EDG2及其同系物EDG4、EDG7與腫瘤的生長、轉移密切相關，而且它們是血清中主要成分，是富含磷脂的溶血磷脂酸受體。發現溶血磷脂酸（LPA)通過這些受體可特異性促進卵巢癌的轉移。Nm23-Hl抑制EDG2的表達認為是Nm23-Hl在抑制腫瘤運動，侵襲和轉移中發揮了至關重要的作用。此外，EDG2的過度表達能夠消除Nm23-Hl抑制腫瘤細胞在繼發位點的細胞滯留、黏附和生長。

總而言之，EDG2可能成為lNm23-Hl低表達轉移性乳腺癌患者的另一個抗轉移的分子靶點。血液中溶血磷脂酸水平始終相對穩定，然而許多腫瘤細胞可產生或分泌自體毒素，從而可能形成溶血磷脂酸的工作濃度。因此，針對腫瘤細胞中EDG2作為靶標極有可能抑制細胞不斷形成轉移灶。

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