去美國看病 跨膜蛋白可促進實體瘤細胞休眠

由于MSG抑制轉移的能力，它們是一個很有前景的治療靶點。去美國看病服務機構愛諾美康介紹，現在已有一些化合物能夠增強哺乳動物腫瘤細胞中的Nm23表達,從而降低轉移。在三陰性乳腺癌細胞系中(ER陰性、PR陰性和Her-2野生型），通過甲孕酮（MPA)處理后，Nm23-Hl的表達增加了兩倍。

一般認為，這種活化是甲孕酮結合在糖皮質激素受體作用的結果。為了驗證MPA增強Nm23表達的假說,轉移性乳腺癌細胞株MDA- MB-231靜脈注射到老鼠中，4周之內形成了微小肺轉移灶，之后老鼠被隨機分成甲孕酮處理組和對照組。8~ 10周甲孕酮常規處理的老鼠轉移灶的發生率下降27%?40%，平均轉移數量下降44%?48%。中孕酮的不良反應是體重增長，但對骨密度、肥瘦比或乳腺脂肪墊組織沒有明顯影響。

在印第安納大學已開展了一個獨用高劑量甲孕酮以及結合節律性化療的11期臨床試驗。去美國看病服務機構愛諾美康介紹，在過去的20年中，Nm23已從一個概念逐漸轉變成一種機制，雖尚未能轉化到臨床應用，但已證明研究轉移過程中轉移抑制基因的可行性和實用性,其他轉移抑制基因和模型系統的不斷豐富，完善了轉移性克隆形成的知識內涵。

Kiss-1于1996年被發現，在乳腺癌和黑色素瘤實驗模型中過表達Kiss-1 cDNA可抑制腫瘤轉移，但對原發灶的生長沒有任何影響，Kiss-1編碼分泌的多肽一kisspeptins,這在MSG中是獨一無二的。已發現多個kisspeptins包括metastin(—個編碼54氨基酸多肽）。一般認為，metastin結合G蛋白偶聯受體GPR54可抑制轉移[28’29]。GPR54受體和它的配體一metastin,之前被認為在青春期起作。

去美國看病服務機構愛諾美康介紹，有證據表明，Kiss-1/metastin可促進實體瘤細胞在繼發位點休眠。在實驗中，用熒光標記的皮膚黑色素瘤細胞通過靜脈注射到無胸腺的裸鼠中，熒光蛋白的穩定表達使得整個實驗過程可視化。將轉染了空載或kisspeptin分泌信號缺失的細胞注射到裸鼠，35天后肺、骨骼、腎和眼睛中均觀察到較大的轉移灶。

相反，將過表達野生型kisspeptins黑色素瘤細胞注射到裸鼠。一直到120天，在多個器官中沒有觀測到腫瘤細胞生長，它們仍處于休眠狀態。這些數據表明，一旦腫瘤細胞到達繼發位點，分泌的kisspeptins在維持黑色素瘤細胞休眠中起了重要作用。然而自相矛盾的是，KiSS-l在黑色素瘤細胞中誘導休眠的機制并不需要GPR54 受體，這意味著還有其他受體在起作用。盡管闡述這個分子機制需要更進一步的研究，但對于已擴散的癌癥患者而言，這樣一種分泌肽是一個有臨床前景的藥理學靶點。

去美國看病服務機構愛諾美康介紹，另一個促進實體瘤細胞休眠的MSG是Kai-1，也被稱為CD82，是1991年發現的含有267氨基酸的跨膜蛋白，它涉及抑制癌細胞的侵襲和轉移。tetraspanins是含有4個跨膜結構的細胞表面蛋白大家族，能和整合素結合形成復合物。近的研究表明，Kai-1除了抑制細胞的侵襲和轉移之外，也可抑制腫瘤轉移級聯反應的晚期階段。

Kai-1還可與內皮細胞表達的含有7個跨膜結構Duffy抗原趨化因子受體（DARC)相互作用。利用乳腺癌、黑色素瘤和前列腺癌細胞系，分析不同表達水平的Kai-1細胞與DARC陽性內皮細胞的結合能力,高表達Kai-1前列腺細胞顯示出較高的親和力。癌細胞通過Kai-1/DARC與內皮細胞相結合，可誘導癌細胞生長停滯，減少體外克隆的形成。但沒有檢測到細胞凋亡。體內分析DARC基因敲除的小鼠，與野生型和雜合型乳腺癌、黑色素瘤細胞系的對照相比，發現DARC 基因敲除小鼠中導入Kai-1陽性克隆可顯著促進肺轉移。

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