赴美就醫 調節激酶信號一直是腫瘤研究的焦點

腫瘤細胞的生長停滯與TBX2減少和抑制細胞周期蛋白CDK2、CDK4復合物P21的上調相關，這些數據表明DARC在Kai-1抑制轉移過程中是必需的。專注重大疾病的赴美就醫機構愛諾美康介紹，之前的研究表明，TBX2通過抑制黑色素瘤細胞P21表達來抑制衰老，這說明P21通路可能在腫瘤進程和休眠中發揮重要作用。

現在證明泛素連接酶Gp78可促進Kai-1的降解，從而降低其蛋白表達水平。通過抑制GP78的活性，可以抑制Kai-1在細胞膜上降解，導致體內肉瘤細胞系轉移潛能降低。或許可以在這些細胞中通過抑制GP78及維持Kai-1水平而成為有潛力的靶向治療。

赴美就醫機構愛諾美康介紹，Kai-1的另一個作用機制與其抑制Met和Src的活化相關。利用人的前列腺癌細胞發現Kai-1可和整合素介導的信號通路相互作用，Kai-1的增加可抑制c-Met配體一HGF活化cMet的能力。另外，Kai-1通過整合素介導，誘導Src失活和相應的細胞侵襲、轉移能力的降低；這也表明癌細胞中Kai-1的缺失可以激活c-Met和Src的信號通路，反過來促進細胞的運動和轉移，使細胞的惡性程度增強。

這也提示下游分子可以針對模擬Kai-1效應，降低腫瘤細胞的轉移。JNKK1/MKK4是通過微細胞介導的染色體轉移技術、定位克隆策略和體內轉移分析相結合發現的一個由17號染色體編碼的轉移抑制基因，它參與應急活化蛋白激酶鏈的MAP2K。

初的研究表明，JNI1/MKK4過表達后，前列腺癌肺轉移數M可降低90%。利用卵巢癌移植瘤模型發現該蛋A在轉移性癌中起著廣泛的作用。赴美就醫服務機構愛諾美康介紹到，在人卵巢癌細胞系中表達JNKK1/MKK4，可見的轉移灶明顯減少，注射的動物壽命增加了70%。在這兩個模型系統中JNKK1/MKK4激酶的活化是發揮轉移抑制作用所必需的。

促分裂原活化蛋A激酶（MAPKs)是將外部信號轉換成直接控制細胞進程的一系列下游分子的一類蛋ft。哺乳動物細胞中的MAPKs包括ERK1/2、ERK5、JNK和P38。MAP3Ks激酶的活化可啟動磷酸級聯反應，反過來磷酸化MAP2KS,進一步磷酸化終目標MAPK，MAP2KS磷酸化單個目標MAPK(JNKK1/MKK4除外）；然而，MAP3KS被認為能夠磷酸化多ffi MAP2Ks，對不同的刺激均有特異性反應信號。

赴美就醫機構愛諾美康介紹，細胞外信號調節激酶（ERK)信號一直是腫瘤研究關注的焦點，在細胞增殖、轉化和ras原癌基因下游的惡性進程中起作用。JNK和P38 MAPKs是應激活化蛋白激酶(SAPK)信號通路的一部分，傳統上與細胞生長的停滯和凋亡相關，因此它們通常被認為是腫瘤形成和進程的抑制者。

JNK1C1/MKK4與多種臨床腫瘤有關，大約5%的腫瘤存在JNKK1/MKK4基因功能性缺失突變。而且，多種腫瘤（如肺癌、胰腺癌、乳腺癌和睪丸癌）存在J1NKK1/MKK4基因位點雜合性缺失。Xin等發現與MKK4陽性的胃癌患者相比，MKK4陰性患者的壽命減少近50%，而且轉移灶中JNKK1/MKK4的表達明顯高于原發灶。赴美就醫服務機構愛諾美康介紹到，同樣，在一個胃腺癌的回顧性研究中，原發灶中JNKK1/MKK4表達缺失的患者死亡風險增加5倍。Stark等發現，在乳腺腫瘤腦轉移患者中，JNKK1/MKK4 mRNA表達水平降低，說明JNKK1/MKK4的缺失與轉移形成有關。

在前列腺癌患者中，通過免疫組化發現JNKK1/MKK4表達水平與格里森分級呈明顯負相關。雖然臨床發現并不一致，這也突出了調控腫瘤SAPKs 作用的復雜性。在特定的環境下，JNKK1/MKK4和JNK與腫瘤的進程密切相關，P38也是如此。例如，在缺少JNKK1 /MKK4的胰腺和乳腺癌細胞系研究中，外源表達JNKK1/MKK4導致細胞克隆形成和侵襲能力增加。

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