海外醫(yī)療 尚無對任何轉(zhuǎn)化的細胞進行定位研究

轉(zhuǎn)移中還有一些其他低甲基化的例子，如以前的轉(zhuǎn)移相關(guān)的鈣結(jié)合蛋白S100A4，它的低甲基化與結(jié)腸癌細胞系基因活化，髓母細胞瘤的進程、胰腺導(dǎo)管腺和子宮內(nèi)膜癌低分化和（或）更高的分級相關(guān)。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹，有報道認為，對于特定的基因，如uPA/PLAU和突觸核蛋內(nèi)(SNCG)的低甲基化與高的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，這也說明可以通過遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的方法抑制它們的表達。

人類腫瘤中組蛋白修飾方式的異常知之甚少。腫瘤細胞中啟動子CPG島的超甲基化與特定的組蛋白標記的組合相關(guān)，如組蛋白H3和H4去乙酰化、組蛋白H3K4三甲基化的缺失。已知某些具有抑制腫瘤特性的基因如21WAF1，當組蛋白H3和H4超甲基化和低乙酰化出現(xiàn)時，CPG島則缺少超甲基化，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄水平沉默。通常，組蛋白乙酰化與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)，但組蛋白甲基化效應(yīng)依賴于組蛋白末端氨基酸類型及其在組蛋白尾部的位置。

海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹，直到近，還沒有對任何轉(zhuǎn)化的細胞進行全基因組組蛋白修飾譜及其定位的研究，但目前已在總體水平上得到正常人組織、腫瘤細胞系和原發(fā)瘤中組蛋白H4的翻譯后修飾譜。在這項研究中，腫瘤細胞顯示組蛋白H4單乙酰化和三甲基化的缺失。質(zhì)譜法顯示這種缺少主要發(fā)生在組蛋白H4 K16的乙酰化和K20的三甲基化，與重復(fù)DNA序列低甲基化的典型特征相關(guān)。

同樣，在乳腺癌和肝癌發(fā)生過程中觀測到相似的結(jié)果，提示組蛋白H4總體單乙酰化和三甲基化的整體缺失可能是人類腫瘤細胞的普遍特征，就像已被大家廣泛接受的總體DNA低甲基化和CpG島超甲基化。有意思的是，在鼠的多級皮膚癌變模型中這些變化很早就出現(xiàn)，并且在腫瘤發(fā)生過程中逐漸積累。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹，在這個腫瘤進展模型中，使用抗乙酰化-H4和抗二甲基化K4-H3與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的抗體進行免疫共沉淀（ChIP)分析，發(fā)現(xiàn)在CpG島超甲基化啟動子區(qū)域H4乙酰化和K4-H3二甲基化大量丟失。

但是，在非甲基化的CpG島這兩種修飾則大量增加。例如MLH1啟動子，在所有細胞系非甲基化時，處于翻譯激活狀態(tài)，但在整個腫瘤進程中存在大fi 的H4乙酰化和K4-H4二甲基化。然而，E-耗黏蛋白和Snail 狀況處于動態(tài)。海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)愛諾美康介紹，在PAM212細胞系中，E-鈣黏蛋白CpG島非甲基化與H4乙酰化、K4-H3二甲基化的增加和轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)。在CarB和CarC細胞中，這兩種與CpG島超甲基化和沉默相關(guān)的組蛋白修飾明顯減少。因而，在腫瘤發(fā)生早期就出現(xiàn)組蛋白修飾模式,隨著腫瘤進展，組蛋白修飾增加。弄清到底是什么原因?qū)е逻@些修飾具有重要的生物學(xué)意義。

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愛諾美康翻譯部 ? 譯