MDS有TP53突變，美國專家為何不建議馬上骨髓移植？

杜先生，53歲，既往有糖尿病和高血壓。2022年6月，骨髓涂片細胞學檢查診斷為MDS（舊稱骨髓增生異常綜合征，現命名為骨髓增生異常腫瘤），外周血涂片顯示白細胞和紅細胞計數略低，血小板計數正常。基因檢測顯示U2AF1、TP53突變，WT1表達陽性。因存在基因突變，北京、天津兩家醫院的血液專家都認為是高危，容易轉化為白血病，建議馬上骨髓移植，2022年8月，暫時給予達那唑和烏苯美司治療。

因為需要盡快移植，患者焦急中希望尋求美國的治療方案，我們聯系了NCCN骨髓增生異常腫瘤專家組委員Peter Curtin教授，他所在的希望之城也是美國骨髓移植數量第一的醫院。

Curtin教授在視頻會診中談到：自患者用達那唑和烏苯美司以來，血細胞計數未見明顯改變。目前患者的疾病符合低增生MDS。低增生MDS的治療方法與再生障礙性貧血相似，因此使用達那唑是合理的。在美國，我們不用烏苯美司，因此無法對其進行評論。

我們在診斷低增生MDS時通常會加做一項檢查，即流式細胞檢測，以確認有無PNH克隆。PNH克隆陽性將支持低增生MDS的診斷。低增生MDS最常見于60歲以下的患者，且這些患者的骨髓原始細胞計數通常非常低。該患者同時符合上述兩個標準。因此，建議做流式細胞檢測來確認PNH克隆的證據，然后在某個時間再做一次骨髓活檢，以確保10%的細胞比例是準確的，不是抽樣誤差而是代表了真實的骨髓細胞構成。在美國，穿刺和活檢會同步進行。在中國，至少在這個案例中，似乎并非如此?；颊咦罱隽艘淮螁为毚┐?，在美國沒有同時活檢是不常見的。

這位53歲的患者未來很可能需要進行干細胞移植。但如果是希望之城的患者，我們不會在近期進行移植。過去多年里，我們一直嘗試根據國際預后評分系統（IPSS）對MDS進行分類，目前有幾種類別。按IPSS評分，該患者為中風險。按IPSS-R評分，患者為低風險。按最新的納入分子結果的IPSS-M評分，他也是低風險。我們通常會建議低風險或中風險患者等待移植，直至出現某個進展跡象時再做移植。IPSS-M評分系統很新，但非常有用，因為它納入了遺傳信息評估。評分提示患者近期發生AML轉化的風險相對很低，這點非常重要，因為我們希望在患者進展為AML前進行移植。

關于基因突變，存在多個TP53突變是令人擔憂的。在MDS病例中，一個以上TP53突變對預后的影響更大。該患者有一個TP53突變，非多重打擊。存在2個TP53突變才會增加風險，而一個則不會明顯提升風險。

我們建議患者繼續目前的治療，看看是否會獲益。在美國這是一種陌生的治療方式，因此無法預測反應時間。如果患者的血細胞計數在接下來的幾個月里沒有改善，或者發生惡化，那么我們需要確定他是否真的患有低增生MDS（低增生MDS的細胞數量少于10%）。如果診斷準確且計數比現在更差，那么我們會考慮把他視為再生障礙性貧血來治療，這也是低增生MDS的推薦療法。再生障礙性貧血的治療藥物通常包括抗胸腺細胞球蛋白、環孢素和艾曲波帕，這完全是基于再生障礙性貧血的治療經驗。艾曲波帕是一種血小板刺激藥物，也可刺激干細胞的增殖。我們的建議是，患者的血細胞計數稍變差后再開始該藥物治療。從免疫抑制的角度而言，這是一項非常重要的干預措施，并且有必要進行非常密切的隨訪以確保患者沒有感染。因此，如果血細胞計數情況沒有惡化，我們不會啟用該治療。如果使用該治療后無效，可以使用阿扎胞苷或地西他濱，但這是很多個月后才會使用的藥物。

患者的姐姐配型不成功，他有一個10歲的女兒，尚未開始尋找非親緣供體。在美國，我們有時也有12歲或15歲的年輕供體，但10歲有點年輕。鑒于患者MDS的風險，我們不建議立即移植，可能還需要再等待幾年。尋找非親緣供體是最好的選擇，因為供體庫的供體數量最多。盡管等待幾年未必有所收獲，但幾年后患者女兒年齡增長，可能達到供體的合適年齡。單倍體相合（半相合）移植可以非常成功?；颊呶磥頃枰浦玻皇窃诮?。

患者很可能在未來不到10年的時間里進行移植手術，可能在3-4年內接受移植。盡管他有糖尿病和高血壓，但仍是合適的良好的移植候選人?；颊吆芸赡茉?0歲前需要移植。在美國我們為60或70歲的患者進行了大量移植，并且效果良好。

如果他確定患有低增生MDS并接受聯合治療，該方案可能在一半到三分之二的時間內發揮作用，改善血細胞計數。它還能改善骨髓本身，那么移植的時間可能會延遲。之前提及的藥物如阿扎胞苷也可以改善血細胞計數和骨髓功能，從而延遲移植開始時間。MDS通常在某個時候發生進展，屆時他將需要移植。

關于患者希望了解的CAR-T療法，Curtin教授說CAR T是治療淋巴瘤的突破性方法。但截至目前，CAR-T療法在骨髓疾病如MDS患者中尚未取得類似巨大的成功。這是因為大多數CAR-T細胞不僅靶向骨髓增生異常細胞，還靶向正常細胞并破壞骨髓。

會診咨詢結束后，患者和家屬表示，“美國專家的建議讓他放心多了，盡管未來可能還是需要移植，但我可以有更充分的時間去應對，也會有更多的治療選擇！”