診斷高危淋巴瘤，出國(guó)治病有必要嗎？

39歲的畢先生，2023年6月初發(fā)現(xiàn)頸部多發(fā)腫物，質(zhì)硬，無(wú)觸痛。頸部CT平掃+增強(qiáng)：左側(cè)枕部皮下脂肪間隙內(nèi)強(qiáng)化結(jié)節(jié)（大小2.0*1.3cm）；雙側(cè)頸部、頜下及鎖骨區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)增大（大者約3.3*2.3cm）。2023-6-25行頸部淋巴結(jié)根治性切除術(shù)。術(shù)后病理提示：濾泡淋巴瘤（3B級(jí)）。2023-6-30 PET-CT：提示多發(fā)淋巴結(jié)、胸膜等轉(zhuǎn)移。2023-7-6骨髓穿刺涂片（髂后）：未見(jiàn)特征性血液病改變。2023-7-7給予R-CHOP方案，美羅華735mg d0, CTX 1.5g d1, 表柔比星 140mg d1, 長(zhǎng)春地辛 4mg d1。目前患者一般情況好，無(wú)特殊不適。

因基因檢測(cè)顯示多種突變，北京ZL醫(yī)院、BR醫(yī)院均認(rèn)為患者基因突變多，預(yù)后不良；北醫(yī)S院建議盡快加入布魯替尼，增強(qiáng)療效。焦慮中，家屬將目光投向了美國(guó)，希望出國(guó)治病獲得更好的結(jié)果。在談到為何選擇愛(ài)諾美康時(shí)，患者表示咨詢某中介時(shí)，其銷售只是按照美國(guó)腫瘤醫(yī)院排名推薦，對(duì)他的病情沒(méi)有任何分析和點(diǎn)評(píng)，絲毫看不出任何的專業(yè)性。在咨詢愛(ài)諾美康時(shí)，張博士按照醫(yī)院優(yōu)勢(shì)推薦了哈佛丹娜法伯癌癥研究院和希望之城，同時(shí)給出了很多關(guān)于濾泡淋巴瘤預(yù)后的參考文獻(xiàn)以及美國(guó)研究，并未將他所擔(dān)心的基因突變列為高危；“比起機(jī)構(gòu)宣傳，我更相信團(tuán)隊(duì)的專業(yè)性，這是我選擇愛(ài)諾的根本原因”。

結(jié)合患者后期赴美生活的便利性，患者最終選擇了位于洛杉磯的希望之城。愛(ài)諾推薦并預(yù)約了希望之城淋巴瘤中心的 B 教授，她也是美國(guó)癌癥研究院聯(lián)盟 CAR T 專家組委員，NCCN B細(xì)胞淋巴瘤指南專家組委員、NCCN 免疫治療相關(guān)毒性管理指南委員。

遠(yuǎn)程視頻會(huì)診中，B 教授說(shuō)，患者最初病理被診斷為3B級(jí)濾泡性淋巴瘤，但有些醫(yī)院會(huì)診后確定為3A級(jí)。3A級(jí)和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤之間的差異有時(shí)并不明確，取決于淋巴結(jié)的大小，因此病理醫(yī)師會(huì)有主觀判斷。針對(duì)該患者，R-CHOP是一種好的治療方案，因?yàn)樗饶苤委?A級(jí)疾病，也能治療3B級(jí)疾病。3B級(jí)濾泡性淋巴瘤會(huì)被考慮按照彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）來(lái)治療。3B級(jí)濾泡性淋巴瘤的治愈率至少約為50%。因此，考慮到患者的年齡較輕且國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分為2，R-CHOP治療是合適的療法。患者Ki67較高，這更符合3B級(jí)疾病特征，因?yàn)?A級(jí)濾泡性淋巴瘤的Ki67不會(huì)太高。

患者接受了基因檢測(cè)，結(jié)果顯示有多種突變，但這些突變并不太值得擔(dān)憂。我們更關(guān)注患者是否有TP53突變，但基因檢測(cè)未提示該突變。沒(méi)有證據(jù)表明多發(fā)突變會(huì)降低患者的治療反應(yīng)率。因此，根據(jù)目前的檢測(cè)結(jié)果，沒(méi)有必要改變治療方案。患者不需要進(jìn)行TP53基因FISH 檢測(cè)。

接受2或3個(gè)R-CHOP化療周期后應(yīng)進(jìn)行PET/CT復(fù)查。鑒于不是早期疾病，患者應(yīng)接受6個(gè)周期的R-CHOP治療。若PET/CT復(fù)查未顯示疾病進(jìn)展，則繼續(xù)使用R-CHOP方案。無(wú)需使用BTK抑制劑。有一項(xiàng)針對(duì)依魯替尼聯(lián)合R-CHOP治療的研究，其結(jié)果未表明聯(lián)合治療優(yōu)于R-CHOP治療本身，且聯(lián)合治療的毒性會(huì)增加，因此不推薦使用。

如果2-3周期后PET/CT復(fù)查未提示良好結(jié)果，我們建議再次活檢以確定下一步最佳治療方案。經(jīng)過(guò)兩個(gè)周期的治療，PET/CT可能顯示生長(zhǎng)和FDG代謝增高，但活檢可能提示這是炎癥造成的，并且癌細(xì)胞已經(jīng)死亡。因此，在改變治療方案之前應(yīng)再次進(jìn)行活檢。如果活檢顯示活性細(xì)胞，那么可以行CAR-T治療。如果活檢提示無(wú)活性細(xì)胞，則可以繼續(xù)治療。

如果接受3周期的R-CHOP治療后反應(yīng)不佳，可以考慮CAR-T治療。在美國(guó)CAR-T已經(jīng)被批準(zhǔn)為二線治療。因此，如果患者在12個(gè)月內(nèi)沒(méi)有達(dá)到緩解，下一步可接受CAR-T治療，這是最好的選擇。ZUMA 7和TRANSFORM臨床試驗(yàn)均顯示CAR-T優(yōu)于移植。如果患者對(duì)化療沒(méi)有反應(yīng)，做活檢能發(fā)現(xiàn)更多信息，并有助于確定下一步的治療方案。

POLARIX是一項(xiàng)研究維泊妥珠單抗（Polatuzumab ）聯(lián)合R-CHP的3期臨床試驗(yàn)，使用維泊妥珠單抗代替標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案中的長(zhǎng)春新堿。試驗(yàn)中患者的IPI評(píng)分為2或更高。該患者IPI評(píng)分為2，因此可以的話，建議使用維泊妥珠單抗代替長(zhǎng)春新堿。研究表明，與接受R-CHOP的患者相比，接受維泊妥珠單抗+R-CHP方案治療2年后獲得緩解的患者的數(shù)量多6.5%。如果在中國(guó)可以獲得維泊妥珠單抗，那么可在第2周期治療中將長(zhǎng)春新堿替換為維泊妥珠單抗。

該患者的一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)是Ki67值高。突變檢測(cè)結(jié)果未提示高風(fēng)險(xiǎn)。治療前7月4日的LDH為190U/L，數(shù)值不高。由此看來(lái)，患者似乎并沒(méi)有高危疾病，他可能患有低至中等風(fēng)險(xiǎn)疾病。

R-CHOP的CR率約為70-75%。若發(fā)生復(fù)發(fā)，會(huì)在前兩年復(fù)發(fā)。10年后，很少有患者發(fā)生復(fù)發(fā)。臨床試驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)良好的維持治療可用于預(yù)防復(fù)發(fā)。最佳的策略是繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以便及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)征兆。

目前患者可以在中國(guó)繼續(xù)接受R-CHOP治療，不用急于出國(guó)治病。重要的是不要延誤治療并完成全部6個(gè)周期的治療。患者無(wú)需進(jìn)行額外的治療周期，研究表明，與6個(gè)治療周期相比，8個(gè)周期沒(méi)有任何益處。反而隨著治療周期的增加，毒性會(huì)增加。因此我們建議接受6個(gè)周期的治療。有時(shí)針對(duì)某些患者我們甚至給予4個(gè)周期的治療。如果患者復(fù)發(fā)，還有許多其他治療方案可供選擇。可以使用CAR-T二線治療，緩解率約為65%，其結(jié)果優(yōu)于CAR-T三線治療。對(duì)于先前接受過(guò)大量化療的患者來(lái)說(shuō)，CAR-T細(xì)胞的有效率降低約10%。

鍛煉也很重要。患者每天應(yīng)步行3次以預(yù)防感染，還應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的臨床監(jiān)測(cè)，肝功能和實(shí)驗(yàn)室檢查。由于我們不確定中藥或者補(bǔ)充劑是否會(huì)產(chǎn)生毒性作用或?qū)煯a(chǎn)生相互作用，因此在治療期間不建議使用。

遠(yuǎn)程咨詢后，一直處于焦慮的畢先生終于放下心來(lái)。既然美國(guó)有更好的方案，哪怕是6.5%的獲益，畢先生決定還是盡快出國(guó)治病。我們也將盡快幫助他申請(qǐng)醫(yī)療簽證等服務(wù)，并希望他在美國(guó)戰(zhàn)勝癌癥，重歸健康。

溫馨提醒：案例分享僅供患者參考，不作為治療建議。治療方案請(qǐng)以主治醫(yī)生制定為準(zhǔn)。