肺癌基因突變，美國專家為何不按指南用藥？

邱女士，55歲。2019-9-24體檢行胸部CT檢查提示左肺上葉前段占位病變，長約4.3cm，有分葉毛刺，與胸壁關(guān)系緊密，左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，合并雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。2019-10-17行CT引導(dǎo)局麻下左上肺胸膜下病灶穿刺活檢術(shù)，病理顯示：肺腺癌，低分化，免疫組化TTF-1（+），ER（-），HER2（-）。2019-10-30基因檢測結(jié)果提示ERBB2(HER2)突變（E20）。2019-11-4骨掃描：T6左部骨鹽代謝旺盛灶，可疑骨轉(zhuǎn)移。診斷為肺腺癌Ⅳ期。

2019-11-4患者開始行第1周期治療，具體方案為: 培美曲塞0.8g (500mg/m2) d1+卡鉑 750mg (AUC=5) d1+帕博利珠單抗200mg。治療后出現(xiàn)Ⅲ度肝功能損害（ALT: 239.1IU/L,ALT:116.8IU/L），予以保肝治療后好轉(zhuǎn)。2019-12-5開始行第2周期治療，因第一周期治療后的副作用，本周期減量25%，具體為培美曲塞0.6g d1+卡鉑600mg d1+帕博利珠單抗200mg。

基因檢測：ERBB2(HER2)突變

2019-12-25復(fù)查胸部CT:雙肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)明顯增多增大，最大徑0.7cm，左肺上葉縱膈旁病變與肺門周圍病灶連為一體，較前明顯增大,最大8.9cmx3.4cm。提示腫瘤進(jìn)展PD，前期化療聯(lián)合免疫治療無效。

2020-1-13開始在北京腫瘤醫(yī)院參加DZD9008 (備注：一種針對EGFR或HER2突變的藥物)200mg劑量組臨床試驗(yàn)。2020-3-5復(fù)查胸部CT提示左肺上葉占位較前增大，截面積約9.4*3.3cm；雙肺彌漫性結(jié)節(jié)，較前增多、增大。藥物無效，退出試驗(yàn)組。患者目前活動(dòng)自如，但聲音嘶啞，食欲不振，有胸悶氣短，偶有咳嗽。

美國前ASCO肺癌指南主席AZZOLI教授

對于這種罕見突變的肺癌，很多醫(yī)生對下一步治療也非常迷茫。之后國內(nèi)的專家和家屬共同決定請美國肺癌的權(quán)威進(jìn)一步給出有效方案。愛諾美康推薦并預(yù)約了曾就職于紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心、麻省總醫(yī)院的美國前ASCO肺癌指南主席：AZZOLI教授。

3月18日愛諾美康、患者家屬與醫(yī)生、美國專家三方進(jìn)行了視頻的討論。關(guān)于免疫組化HER-2蛋白表達(dá)陰性，而基因檢測ERBB2(HER2)存在突變，這個(gè)結(jié)論是否一致？AZZOLI教授說，大約有一半的HER2第20外顯子插入突變的肺癌患者HER2蛋白表達(dá)不高。

針對有HER2第20外顯子插入突變的轉(zhuǎn)移性肺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是化療，但是患者已經(jīng)在使用卡鉑+培美曲塞+免疫治療后出現(xiàn)了腫瘤生長。II期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示吡咯替尼、阿法替尼、T-DM1均是有效的，但是總的有效率都不高，約25%。

T-DM1的作用機(jī)制：與細(xì)胞膜表面的HER2蛋白結(jié)合

盡管NCCN指南推薦HER2突變的患者使用T-DM1進(jìn)行治療。但一項(xiàng)關(guān)于T-DM1臨床試驗(yàn)表明，HER2蛋白低表達(dá)的患者反應(yīng)率較低，因此不做首選。但這并不排除在沒有其他選擇的情況下，患者可以試用T-DM1的可能性。

2020年NCCN指南對于HER2突變型肺癌的有效藥物包括：T-DM1

有一些化療藥物是值得嘗試的，包括多西他賽+/-雷莫蘆單抗，和吉西他濱。我傾向于在嘗試二線化療之前先嘗試吡咯替尼。美國有一些其他藥物的臨床試驗(yàn)，包括TAK788、poziotinib（波齊替尼）、CLN-081、和U3-1402。這些臨床試驗(yàn)顯示出了早期療效，但并不明顯優(yōu)于目前已上市的藥物。

遠(yuǎn)程咨詢后，患者家屬和北京主治醫(yī)生決定接受美國專家的意見，采用吡咯替尼進(jìn)行治療，如果無效，再采用化療的方法。愛諾美康也將持續(xù)關(guān)注患者的病情變化，給類似的患者帶來一些啟迪。