影像顯示腫瘤復(fù)發(fā)，美國醫(yī)生為何反對(duì)？

葛先生，51歲。2019年10月16日因“頭痛一周”，行頭顱MR提示右頂葉及胼胝體多發(fā)占位，信號(hào)不均勻，呈不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化。2019-10-18行PET-CT提示：右側(cè)頂葉、右側(cè)胼胝體區(qū)混雜密度影伴FDG代謝不均勻異常增高（大小約4.8x3.4cm, SUVmax=10.6），考慮顱內(nèi)原發(fā)腫瘤性病變。2019-10-21在全麻下行右側(cè)頂葉（部）腫瘤切除術(shù)。術(shù)后病理診斷為：右頂膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO IV級(jí)），IDH1陰性。MGMT啟動(dòng)子：甲基化陽性（比例為10%）。

術(shù)后給予德巴金預(yù)防癲癇發(fā)作。術(shù)后于2019-11-18至12-28在香港養(yǎng)和醫(yī)院給予放療，95%GTV1: 55.5Gy, 30F。放療期間，2019-11-18至12-28同步化療，TMZ 120mg, 每天一次。

香港復(fù)查提示腦腫瘤殘留

2020-1-30香港復(fù)查腦部平掃+增強(qiáng)MR提示：仍有GBM殘留。2月4日復(fù)查PET也顯示腫瘤殘留或復(fù)發(fā)。患者時(shí)有頭痛，左下肢乏力并輕度跛行，偶爾短暫記憶不好，自行穿襪子和鞋困難，神經(jīng)查體未見明顯異常。

PET復(fù)查提示腫瘤殘留/復(fù)發(fā)灶

上海、香港專家一致認(rèn)為，患者術(shù)后經(jīng)過同步放化療仍然存在腫瘤殘留，專家建議對(duì)殘留區(qū)增加放療；或者二次手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶，但風(fēng)險(xiǎn)巨大。面對(duì)如此治療的抉擇，患者和愛人均手足無措。在美國朋友的推薦下，葛先生夫妻聯(lián)系了專注腫瘤與重疾的出國看病機(jī)構(gòu)愛諾美康。

愛諾美康針對(duì)葛先生的病情，推薦他同步進(jìn)行美國基因檢測(cè)以及專家咨詢，然后再?zèng)Q定下一步治療計(jì)劃。并且預(yù)約了哈佛醫(yī)學(xué)院副教授、神經(jīng)腫瘤內(nèi)科專家Rameen博士。Rameen博士表示：

首先，我不認(rèn)為影像學(xué)表現(xiàn)是復(fù)發(fā)，您的癥狀沒有明顯變化，MRI上看到的“殘留腫瘤”可能只是通過治療殺死的腫瘤細(xì)胞周圍的炎癥。這種情況在MGMT甲基化腫瘤中更常見，病理報(bào)告顯示您的腫瘤就是這一類。這種表面看似進(jìn)展的假象稱為“假性進(jìn)展”。假性進(jìn)展一般會(huì)在放療后6個(gè)月停止，雖然放療結(jié)束后3-4個(gè)月我們會(huì)更擔(dān)心是真的進(jìn)展。在不確定是腫瘤進(jìn)展還是假性進(jìn)展時(shí)，我們一般會(huì)：1）提高M(jìn)RI掃描頻次，從每2-3個(gè)月復(fù)查一次改為每個(gè)月復(fù)查，更密切地監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展；2）有時(shí)會(huì)進(jìn)行第二次手術(shù)，看看MRI上顯示的殘留腫瘤組織是活的癌細(xì)胞還是死的癌細(xì)胞。PET掃描也會(huì)有幫助，但不能完全確定。

我建議繼續(xù)使用替莫唑胺治療。MGMT甲基化腫瘤對(duì)替莫唑胺的反應(yīng)特別好，所以繼續(xù)使用替莫唑胺是明智的。標(biāo)準(zhǔn)的治療是在放療后使用6-12個(gè)周期的替莫唑胺，每個(gè)周期服用5天替莫唑胺藥片，之后的23天不使用替莫唑胺，所以總共持續(xù)時(shí)間為6-12個(gè)月。如果放療后腫瘤確實(shí)快速進(jìn)展，那么之后再進(jìn)行更多放療也幫助不大。

有一些證據(jù)表明放療后在替莫唑胺治療加入腫瘤電磁場(chǎng)治療TTF能夠增強(qiáng)療效。TTF幾乎沒什么缺點(diǎn)，只是需要患者剃光頭發(fā)，所以我一般會(huì)建議嘗試。如果您覺得無法忍受，可以隨時(shí)取下TTF電極，停止使用。

也有些證據(jù)表明在替莫唑胺基礎(chǔ)上加入CCNU（環(huán)己亞硝脲）對(duì)MGMT甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者有幫助。雖然CCNU的藥理與替莫唑胺相似，但MGMT甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞可以通過缺失失配修復(fù)基因而對(duì)替莫唑胺產(chǎn)生耐藥性，但并不會(huì)因此對(duì)CCNU產(chǎn)生耐藥性。所以，使用CCNU可以殺滅對(duì)替莫唑胺產(chǎn)生耐藥性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。最近有一項(xiàng)針對(duì)MGMT甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的研究（Herrlinger et al, Lancet 2019），其中一部分患者接受標(biāo)準(zhǔn)替莫唑胺治療，另一部分患者接受替莫唑胺和CCNU聯(lián)合治療。接受聯(lián)合治療的患者反應(yīng)更好。如果您希望使用CCNU聯(lián)合替莫唑胺，我不建議采用Herrlinger等人在實(shí)驗(yàn)中的用藥方法，他們同時(shí)使用兩種藥物，肯定會(huì)產(chǎn)生很多副作用，而且相比于一個(gè)接一個(gè)的順序給藥，同時(shí)給藥并沒有明顯的好處。我建議在原有的6-12個(gè)周期替莫唑胺的基礎(chǔ)上分別加入最多6個(gè)周期的CCNU。每周期CCNU包括：使用CCNU藥片1天（110 mg/m2），6周的恢復(fù)期。也就是：先使用1個(gè)月的替莫唑胺，然后使用CCNU，休息六周后開始下一次為期一個(gè)月的替莫唑胺，一直持續(xù)一年左右。在聯(lián)合兩種藥物的情況下，我認(rèn)為可以同時(shí)使用TTF：即您可以同時(shí)使用這三種進(jìn)行治療。

美國基因檢測(cè)結(jié)果

根據(jù)Foundation One的檢測(cè)結(jié)果，目前有一些臨床試驗(yàn)階段的靶向藥物可能適用，包括EGFR抑制劑（因?yàn)槟[瘤為EGFR擴(kuò)增陽性），MDM2抑制劑（因?yàn)槟[瘤為TP53突變陰性、MDM4擴(kuò)增陽性）和CDK4/6抑制劑（如abemaciclib，因?yàn)槟[瘤RB1突變陰性且CDKN2A缺失）；但是，上述藥物仍缺乏確切的證據(jù)證實(shí)有效。建議您先使用標(biāo)準(zhǔn)療法以及通過審批的療法。至于以上藥物，可以通過參加臨床試驗(yàn)來獲取，或者在缺乏其他治療方法時(shí)再考慮使用。

具體而言，NCT03107780試驗(yàn)特別適合您的腫瘤狀況，因?yàn)樵撛囼?yàn)使用的是一種MDM2抑制劑AMG-232，而您腫瘤的分子特征（存在MDM4擴(kuò)增且不存在TP53突變）表明MDM2抑制劑可能會(huì)對(duì)您特別有效。這項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)壳吧刑幵诘谝黄冢ò中g(shù)）試驗(yàn)，入組的患者接受一劑AMG-232治療，隨后接受腫瘤活檢或腫瘤再切除，如果結(jié)果顯示TP53突變陰性，則可接受更多的AMG-232治療。以您的情況而言，上述治療方法可能有兩個(gè)額外益處，一是通過手術(shù)有可能確定腫瘤是否確實(shí)存在進(jìn)展或僅存在假性進(jìn)展，二是可以獲取更多的腫瘤組織用于后續(xù)的分子檢測(cè)，以判斷首次治療后腫瘤突變情況是否發(fā)生了變化。

某些情況下，CAR-T試驗(yàn)可用于靶向EGFR突變型腫瘤，而您的腫瘤存在EGFR擴(kuò)增。到目前為止，CAR-T試驗(yàn)尚未顯示出優(yōu)于其他治療方法的效果，而且會(huì)出現(xiàn)副作用，但CAR-T細(xì)胞的治療方式也在改進(jìn)。目前我不確定腫瘤是否發(fā)生明確進(jìn)展，因此不推薦參加。

經(jīng)過遠(yuǎn)程咨詢，葛先生夫妻懸著的心終于放下來了，讓他緊張萬分的復(fù)發(fā)居然是“假性進(jìn)展”，他們也和國內(nèi)的專家進(jìn)行了溝通，先采用口服TMZ的方式治療，然后密切復(fù)查。葛先生也表示待疫情結(jié)束后會(huì)立即赴美，接受進(jìn)一步治療。愛諾美康也將持續(xù)關(guān)注他的病情。